por Florin Petrișor Posastiuc Florin Petrișor Posastiuc Perfiles científicosScilitPreprints.orgGoogle Académico
1,2,Nicolae Tiberiu Constantin2,*,Dominio Guillaume1ORCIDO,Ann Van Soom1ORCIDO,Alexandru Ilie Diaconescu2yMario Darío Codreanu2
1 Departamento de Medicina Interna, Reproducción y Medicina de la Población, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Gante, 9820 Merelbeke, Bélgica
2 Departamento de Ciencias Clínicas II, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Ciencias Agronómicas y Medicina Veterinaria de Bucarest, 050097 Bucarest, Rumanía
* Autor a quien debe dirigirse la correspondencia.

Resumen Simple

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una afección en la que la próstata se agranda en perros machos intactos, lo que puede provocar problemas de fertilidad. Si bien la castración quirúrgica o química son métodos eficaces para tratar la HPB, a menudo no son adecuados para perros reproductores, ya que pueden afectar de forma permanente o temporal la capacidad reproductiva. Este estudio analiza los tratamientos médicos para la HPB que buscan mantener la capacidad reproductiva del perro. Para lograrlo, se evaluó la calidad y la relevancia de la información proporcionada en las investigaciones de los últimos 24 años. Los resultados indican que la finasterida y el acetato de osaterona son las moléculas más estudiadas y adecuadas para tratar la HPB en perros reproductores, aunque su efecto sobre la calidad del esperma aún es controvertido. Se ha demostrado que otros tratamientos, como el tamoxifeno o la acilina, afectan negativamente la función reproductiva o la calidad del esperma, por lo que no se recomiendan para perros reproductores. Otras opciones, como el tadalafilo, el anastrazol, la mepartricina y tratamientos a base de plantas como los extractos de Urtica fissa , muestran resultados prometedores, pero se requieren más investigaciones para confirmar su eficacia. Este estudio proporciona a los veterinarios información esencial para tratar la HPB en perros reproductores y al mismo tiempo intentar preservar la fertilidad.

Abstracto

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una afección común en perros machos intactos y una de las principales causas de subfertilidad. Si bien la castración quirúrgica y química son tratamientos eficaces para la HPB, su manejo en perros reproductores es complejo debido al deseo de preservar la función reproductiva. Este estudio revisa sistemáticamente los tratamientos médicos para la HPB que mantienen el potencial reproductivo. Por lo tanto, se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en cuatro bases de datos (CAB Direct, Scopus, PubMed y Web of Science) para identificar estudios revisados ​​por pares publicados entre 2000 y 2024, siguiendo las directrices PRISMA. Se aplicaron criterios específicos de inclusión y exclusión, y se realizó una evaluación del riesgo de sesgo mediante una herramienta Cochrane modificada. Se incluyeron 35 estudios que evaluaron terapias como finasterida, acetato de osaterona, tamoxifeno y otras, con resultados que incluyeron el tamaño de la próstata, la calidad del esperma, los niveles hormonales y la morfología tisular. La evidencia sugiere que el acetato de osaterona y la finasterida son tratamientos aceptables para la HPB en perros reproductores, a pesar de su efecto aún controvertido sobre algunas características del esperma. Se deben descartar terapias como el tamoxifeno y la acilina debido a sus efectos perjudiciales sobre la función reproductiva. Se requiere mayor investigación sobre enfoques aparentemente prometedores relacionados con el tadalafilo, el anastrazol, la mepartricina y la U. fissa .

 

1. Introducción

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es la enfermedad prostática más común en perros [ 1 , 2 , 3 ], con aproximadamente el 50% de los machos intactos mostrando signos histológicos de HPB a los 4 años de edad y más del 90% afectados a los ocho años de edad [ 4 ]. La característica más prominente de la HPB es el agrandamiento de la próstata, resultante de una combinación de mecanismos hipertróficos e hiperplásicos [ 5 ]. La hipertrofia, caracterizada por un aumento en el tamaño celular, es inducida principalmente por estrógenos [ 6 , 7 ]. Por el contrario, la hiperplasia implica un aumento en el número de células [ 6 ]. Este mecanismo juega un papel más significativo, ya que el aumento de la proliferación celular es fundamental para el agrandamiento del tamaño de la próstata observado en la HPB [ 8 ]. La etiopatogenia subyacente a los eventos hiperplásicos se atribuye a un cambio metabólico que involucra a la testosterona [ 9 ]. Específicamente, este cambio es impulsado por la marcada conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) a través de la acción enzimática de la 5 α-reductasa [ 1 , 10 ]. Sin embargo, el estrógeno y la testosterona trabajan en conjunto para influir en el crecimiento general de la próstata [ 7 ]. Los estrógenos pueden contribuir a un aumento en el número de receptores de andrógenos [ 4 , 11 ] y potencialmente estimular el crecimiento de la próstata al promover la proliferación de células del estroma [ 12 ].
Aunque a menudo es asintomática, la HPB puede causar problemas clínicos de moderados a graves [ 3 ]. Estos incluyen hematospermia, hematuria, disuria, estreñimiento y tenesmo [ 11 , 13 ]. En casos más avanzados, el agrandamiento de la próstata puede llevar a complicaciones como prostatitis, quistes y hernias perineales [ 3 ]. En los perros utilizados para la reproducción, comúnmente conocidos como perros de cría, la HPB es particularmente preocupante debido a su asociación con la subfertilidad o incluso la infertilidad, y la literatura reciente enfatiza el papel de los factores adquiridos en las caídas de la fertilidad en los perros [ 4 , 14 , 15 ]. Un estudio informó que al 32,8% de los perros infértiles se les diagnosticó HPB [ 14 ]. El efecto directo de la HPB en la calidad del semen a menudo se traduce en una mayor fragmentación del ADN y una mayor incidencia de defectos morfológicos [ 4 ]. Estos problemas están relacionados con el estado oxidativo característico de la próstata hiperplásica [ 16 , 17 , 18 ]. En la HBP, las especies reactivas de oxígeno se acumulan, lo que contribuye al estrés oxidativo y disminuye las defensas antioxidantes locales [ 19 ]. Este desequilibrio se extiende al líquido prostático, que constituye una porción significativa del plasma seminal y está en contacto directo con los espermatozoides [ 20 ]. Por lo tanto, el entorno bioquímico alterado del líquido prostático exacerba el daño oxidativo, siendo los espermatozoides particularmente susceptibles al estrés oxidativo, un factor que contribuye aún más a la disminución observada en la calidad del semen [ 18 , 20 , 21 ].
Si bien la castración quirúrgica y química son las opciones comúnmente preferidas para el manejo de la HBP en perros no reproductores [ 22 , 23 ], estos enfoques a menudo se consideran inadecuados para esta categoría de pacientes, donde preservar la fertilidad es una prioridad. Se ha utilizado una amplia gama de terapias médicas para aliviar los síntomas y reducir el volumen prostático; sin embargo, sus efectos sobre la función reproductiva pueden variar según el agente terapéutico utilizado. Esta revisión sistemática tiene como objetivo evaluar rigurosamente la idoneidad de los tratamientos médicos para la HBP en perros reproductores, con especial énfasis en la evaluación de los efectos secundarios y la identificación de estrategias que prioricen la preservación de la calidad del esperma.

2. Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva en cuatro bases de datos principales: CAB Direct, Scopus, PubMed y Web of Science, siguiendo las directrices de la Guía de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) [ 24 ]. La estrategia de búsqueda se diseñó para identificar estudios relevantes sobre la HBP en perros que investigaran diversos tratamientos que no interrumpieran la actividad reproductiva. Por lo tanto, se excluyeron los artículos que abordaban la castración quirúrgica o química. Las consultas de búsqueda se realizaron utilizando una combinación de términos relevantes para la HBP y sus estrategias de tratamiento, tal como se define en los Materiales complementarios (Tabla S1) . Además, la misma consulta de búsqueda se adaptó a cada base de datos incorporando operadores booleanos (AND, OR, NOT), términos MeSH para PubMed y filtros específicos, términos de indexación o índices de citas para los otros tres recursos. Las consultas preliminares se limitaron a títulos, resúmenes y palabras clave, e incluyeron solo estudios revisados ​​por pares publicados en inglés. Se aplicó una restricción temporal de 2000 a 2024. Se definieron criterios de inclusión adicionales en la Tabla 1 . La búsqueda en todas las bases de datos se realizó el 25 de septiembre de 2024.
Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión para estudios sobre tratamientos médicos que preservan la función reproductiva en perros machos con hiperplasia prostática benigna.
Se realizó una segunda revisión de las versiones completas de los artículos seleccionados. Para minimizar el sesgo, un segundo revisor revisó los estudios de forma independiente. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión o, si fue necesario, consultando a un tercer revisor. Tras este proceso, se excluyeron algunos manuscritos ( n = 3), cuyos motivos se detallan en la Tabla S2 . Los artículos que pasaron a la etapa de extracción completa de datos ( n = 35) se resumen en la Tabla S3 , que ofrece una descripción general de las terapias, los resultados medidos, los métodos empleados y el número de participantes de cada estudio.
Además, la metodología incluyó una evaluación del riesgo de sesgo utilizando una versión modificada de la herramienta Cochrane Risk of Bias, siguiendo el enfoque de Charalambous et al. 2014 [ 25 ]. Cada estudio se evaluó en seis dominios: generación de secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, cegamiento de los participantes, personal y evaluadores de resultados, integridad de los datos de resultados e informe selectivo de los resultados. A cada dominio se le asignó una puntuación numérica: alto riesgo de sesgo = 3, riesgo de sesgo moderado o incierto = 2 y bajo riesgo de sesgo = 1. La puntuación total para cada estudio se calculó sumando las puntuaciones en todos los dominios, que clasificaron el riesgo general de sesgo de la siguiente manera: Puntuación 19-21 = alto riesgo; 16-18 = riesgo moderado/alto; 13-15 = riesgo moderado; 10-12 = riesgo bajo/moderado; 7-9 = riesgo bajo ( Tabla S4 ).
Los autores se adhirieron a la lista de verificación PRISMA 2020 al escribir este artículo.

3. Resultados

Un total de 601 registros fueron identificados inicialmente a través de búsquedas en bases de datos: PubMed (177 registros), Scopus (196 registros), CAB Direct (88 registros) y Web of Science (140 registros). Después de excluir 290 registros publicados antes de 2000 o que no estaban en inglés, quedaron 311 registros. Se eliminaron los duplicados, dejando 154 registros únicos para la selección. De estos, 116 registros fueron excluidos por incumplimiento de los criterios de inclusión (por ejemplo, artículos de revisión, informes de casos, estudios que no involucraban perros, estudios que carecían de un enfoque en tratamientos médicos o textos completos no disponibles). Este proceso dio como resultado que 38 artículos fueran evaluados para la elegibilidad del texto completo. Después de una revisión adicional, se excluyeron tres artículos adicionales, lo que llevó a una inclusión final de 35 estudios en el análisis. El proceso de selección de literatura se resume en la Figura 1 .
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Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios de Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).

3.1. Terapias evaluadas

Las terapias evaluadas en el estudio seleccionado incluyen finasterida [ 9 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ], epristerida [ 40 ], acetato de osaterona [ 26 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ] , acetato de delmadinona [ 26 ], acetato de clormadinona [ 36 , 49 , 50 , 51 , 52 ], tamoxifeno [ 53 , 54 ], acilina [ 55 ], anastrazol [ 54 ], linzagolix [ 56 ] . ], U. fissa [ 39 ], tadalafil [ 57 ] y mepartricina [ 58 ] ( Figura 2 ). Dieciséis estudios evaluaron el efecto de la finasterida, comparando los resultados con grupos de control y otros tratamientos evaluados dentro de los mismos estudios o citados en la literatura. El acetato de osaterona se incluyó en nueve ensayos, mientras que otros tratamientos se evaluaron en menos casos: acetato de clormadinona ( n = 5), tamoxifeno ( n = 2), acetato de delmadinona ( n = 1), acilina ( n = 1), linzagolix ( n = 1), mepartricina ( n = 1), tadalafil ( n = 1), anastrazol ( n = 1), epristerida ( n = 1) y U. fissa ( n = 1).
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Figura 2. Resumen visual de las terapias evaluadas en los estudios revisados.

3.2. Resultados medidos

Los estudios incluidos en esta revisión evaluaron una amplia gama de resultados relacionados con los efectos de las farmacoterapias para la HBP ( Figura 3 ) . La mayoría de las investigaciones evaluaron los cambios en las dimensiones de la próstata [ 26 , 27 , 28 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 38 , 39 , 41 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 59 ] y los resultados clínicos [ 9 , 26 , 28 , 35 , 38 , 44 , 45 , 46 , 48 , 53 , 54 , 55 , 59 ]. La apariencia ecográfica prostática y/o testicular se evaluó en seis artículos [ 41 , 43 , 45 , 53 , 54 , 55 , 59 ], mientras que la vascularización de la próstata, medida a través del flujo sanguíneo de la arteria prostática o métricas de perfusión tisular, se examinó en ocho estudios [ 27 , 31 , 32 , 33 , 43 , 45 , 55 , 59 ]. El tamaño testicular o escrotal [ 9 , 43 , 49 , 53 , 54 ] y la histomorfología testicular [ 9 , 49 ] se evaluaron en varios estudios. Además, la vascularización testicular y los parámetros del flujo sanguíneo de la arteria tributaria se incluyeron en dos estudios [ 9 , 43 ]. Se analizaron los cambios hormonales en catorce configuraciones, centrándose en parámetros como la testosterona [ 9 , 28 , 30 , 36 , 38 , 40 , 44 , 47 , 48 , 53 , 56 , 57 , 59 ], DHT [9 , 28 , 30 , 36 , 38 , 40 , 57 , 59 ], estrógeno/estradiol [ 9 , 28 , 36 , 44 , 58 ] y niveles de LH [ 47 , 48 ].
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Figura 3. Resumen de los resultados evaluados en los estudios revisados.
Los perfiles histomorfológicos o citológicos de la próstata se incluyeron como resultados de seguimiento en nueve estudios [ 28 , 34 , 36 , 39 , 50 , 51 , 52 , 58 , 59 ], mientras que la composición o las características citológicas del líquido prostático se describieron antes y después del tratamiento en solo tres estudios [ 37 , 41 , 42 ].
Varios estudios [ 9 , 29 , 35 , 38 , 41 , 42 , 47 , 53 , 54 ] informaron los efectos del tratamiento en la calidad espermática, mencionando características estándar como volúmenes fraccionales, concentración, recuento total de espermatozoides, motilidad, viabilidad y morfología espermática. Los parámetros cinemáticos, la integridad de la membrana plasmática y el acrosoma, la actividad mitocondrial, la integridad del ADN, la capacidad de unión de los espermatozoides y la susceptibilidad al estrés oxidativo se incluyeron en solo tres diseños experimentales [ 9 , 29 , 42 ].
Se evaluaron los recuentos sanguíneos y los parámetros bioquímicos séricos en tres estudios [ 30 , 44 , 54 , 57 ]. Además, algunas publicaciones [ 28 , 30 , 36 , 45 , 49 , 50 , 51 , 52 , 58 , 59 ] incluyeron otros marcadores potenciales como la esterasa prostática canina (CPSE) [ 30 , 45 , 57 ], el antígeno prostático específico (PSA) [ 30 , 57 ], la fosfatasa ácida [ 30 , 57 ] junto con la expresión de los receptores de 5 α-reductasa tipo I y tipo II [ 50 , 52 ], la expresión de los receptores de estrógeno y andrógeno [ 49 , 50 , 52 , 58 ], el índice apoptótico/grado de apoptosis [ 36 , 51 ], el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 28 ] y la caspasa-3 [ 59]. ].

3.3. Métodos aplicados para la medición de resultados

En los estudios revisados ​​se empleó una amplia gama de metodologías para evaluar los resultados de interés ( Figura 4 ).
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Figura 4. Resumen de los métodos utilizados en los estudios revisados.
  • Notas al pie:
  • 1 ecografía con contraste, examen radiográfico tras uretrocistografía retrógrada, resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada (TC)
  • 2 radioinmunoensayos (RIA) y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA)
  • Microscopía de contraste de 3 fases para evaluaciones de motilidad subjetiva, recuento manual de espermatozoides, morfología directa y evaluaciones de viabilidad (utilizando tinciones Diff-Quick, Rosa de Bengala, Eosina-Nigrosina o Bydgoska)
  • 4 análisis de espermatozoides asistido por computadora (CASA), sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), oxidación de 3′3 diaminobenzidina por citocromo-C (DAB), tinción con azul de toluidina modificada, citometría de flujo, prueba de unión de espermatozoides en la membrana perivitelina
  • Marcaje del extremo de la muesca de la desoxinucleotidil transferasa dUTP 5 terminal
  • 6 cromatografía de gases-espectrometría de masas (GS-MS), cultivos bacterianos, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR), fotometría de llama y ensayos colorimétricos
Las técnicas de imagen se utilizaron de forma destacada, y la ecografía en modo B evaluó con frecuencia el tamaño y la morfología de los órganos [ 9 , 26 , 27 , 28 , 30 , 35 , 36 , 38 , 41 , 43 , 45 , 46 , 53 , 54 , 55 , 59 ]. La ecografía Doppler y Doppler de onda pulsada se aplicó en varios estudios para medir el flujo sanguíneo y la vascularización en la próstata, los testículos y las arterias asociadas [ 9 , 27 , 28 , 43 , 55 , 59 ]. También se han descrito métodos de diagnóstico por imágenes avanzados, como la ecografía con contraste, el examen radiográfico después de la uretrocistografía retrógrada, la resonancia magnética (IRM) y la tomografía computarizada (TC) [ 31 , 32 , 33 , 34 , 38 , 39 , 45 , 47 ].
Las evaluaciones clínicas se utilizaron ampliamente y muchos estudios incorporaron exámenes físicos para evaluar la eficacia del tratamiento [ 9 , 26 , 28 , 35 , 38 , 39 , 41 , 44 , 45 , 46 , 48 , 53 , 54 , 55 , 59 ].
Los análisis hormonales emplearon radioinmunoensayos (RIA) y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para cuantificar la testosterona, la DHT y otras hormonas relevantes para la HBP [ 9 , 28 , 30 , 36 , 38 , 40 , 44 , 46 , 47 , 48 , 53 , 57 , 58 , 59 ].
Las evaluaciones histológicas, incluidas la inmunohistoquímica y varias técnicas de tinción, proporcionaron información valiosa sobre los cambios inducidos por el tratamiento en la morfología del tejido y las características celulares [ 9 , 28 , 34 , 36 , 39 , 49 , 50 , 51 , 52 , 58 , 59 ].
Las evaluaciones de calidad espermática fueron comunes, utilizando metodologías tanto convencionales como avanzadas. Las técnicas convencionales incluyeron microscopía de contraste de fase para evaluación de motilidad subjetiva, conteo manual de espermatozoides, morfología y evaluaciones de viabilidad utilizando tinciones como Diff-Quick, rosa de Bengala, eosina-nigrosina y el método de Bydgoska [ 9 , 29 , 35 , 38 , 41 , 42 , 47 , 53 , 54 ]. Los métodos avanzados emplearon análisis de espermatozoides asistido por computadora (CASA), sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), oxidación del citocromo-c de 3’3-diaminobenzidina (DAB), tinción con azul de toluidina modificado, citometría de flujo y pruebas de unión de espermatozoides [ 9 , 29 , 42 ].
Se aplicaron análisis de bioquímica sérica y hemograma completo en seis estudios para evaluar los impactos sistémicos en la salud [ 30 , 38 , 44 , 53 , 54 , 57 ]. La detección y cuantificación de la apoptosis se llevaron a cabo utilizando el ensayo de marcaje de extremos de mella de dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) [ 36 , 37 ]. Otros métodos informados con menor frecuencia incluyeron cromatografía de gases-espectrometría de masas (GS-MS) [ 36 , 48 ], cultivos bacterianos [ 35 ], reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) [ 28 ], fotometría de llama [ 30 ] y ensayos colorimétricos [ 30 , 41 , 57 ].

3.4. Calidad de los estudios

La evaluación sistemática del sesgo reveló inquietudes con respecto al rigor metodológico de varios estudios, en particular debido a la información insuficiente sobre la generación de la secuencia de aleatorización y el ocultamiento de la asignación. Estos elementos son cruciales para minimizar el sesgo en las asignaciones grupales, y su descripción inadecuada puede comprometer la validez interna de los estudios y la confiabilidad de las conclusiones sobre la efectividad del tratamiento. No obstante, la mayoría de los estudios incluidos ( n = 23) demostraron un riesgo de sesgo bajo a moderado o moderado. Por el contrario, ocho estudios se clasificaron como de riesgo moderado a alto, y cuatro se identificaron como de alto riesgo general de sesgo ( Figura 5 ). En la Tabla S4 se proporciona un análisis detallado de las evaluaciones de sesgo, junto con la justificación para la asignación de puntos en cada criterio .

Artículo completo en: https://www.mdpi.com/2306-7381/12/1/70