La infección temprana por VRS convierte la alergia materna en un potente factor desencadenante del asma infantil.

Al combinar datos de salud a nivel nacional con elegantes experimentos inmunológicos, los investigadores revelan cómo la infección por VRS en la infancia secuestra los anticuerpos maternos para inclinar el sistema inmunológico hacia el asma, y ​​por qué prevenir el VRS a temprana edad podría cambiar la trayectoria de la enfermedad alérgica.

Estudio: La alergia materna y la infección neonatal por VRS se sinergizan mediante la captación de alérgenos mediada por FcR para promover el desarrollo de asma en etapas tempranas de la vida . Crédito de la imagen: Art_Photo / Shutterstock

Investigaciones previas sugieren que el asma es una enfermedad compleja, impulsada tanto por factores genéticos (predisposición hereditaria) como por desencadenantes ambientales (p. ej., infecciones virales). Sin embargo, la interacción específica entre estos factores ha permanecido incierta. En un estudio reciente publicado en la revista  Science Immunology , los investigadores utilizaron un extenso conjunto de datos humanos (más de 1,5 millones de niños) y modelos murinos para abordar esta brecha de conocimiento.

El estudio reveló una interacción sinérgica entre dos factores de riesgo importantes: la alergia o el asma parental, en particular la alergia materna, y la infección neonatal por el virus respiratorio sincitial ( VRS ). En concreto, se observó que las infecciones virales manipulan el sistema inmunitario del lactante para alterar la gestión de los anticuerpos transferidos por la madre, preparándolo inadvertidamente para el asma durante una etapa crítica de su desarrollo inmunitario.

Fundamentalmente, el estudio demuestra que prevenir la infección por VRS en etapas tempranas de la vida en un modelo preclínico puede interrumpir esta cascada patogénica, proporcionando una prueba de concepto mecanicista de que la inmunoprofilaxis temprana contra el VRS podría reducir el riesgo de asma en niños susceptibles si mecanismos similares operan en humanos.

Vínculos no resueltos entre el VSR, la herencia y el asma infantil

Décadas de investigación han establecido una correlación entre las infecciones virales durante la infancia (especialmente las causadas por el virus respiratorio sincitial humano [ VRSh ]) y el desarrollo posterior de asma durante la infancia, pero los mecanismos que sustentan estas asociaciones siguen siendo difíciles de determinar. Paralelamente, tener un progenitor con asma o rinitis alérgica es un factor de riesgo bien establecido para el asma en la infancia posterior.

Lamentablemente, estas observaciones han dado lugar a un prolongado debate sobre el “huevo o la gallina” en el que los investigadores y los médicos no están seguros de si las infecciones virales graves causan daño inmunitario desencadenante del asma, o si los niños con predisposición genética o alérgica son inherentemente más vulnerables a enfermedades virales graves, lo que complica las estrategias de prevención y la inferencia causal.

Además, aunque se sabe que las madres transfieren anticuerpos a sus bebés para brindarles protección temprana, aún no se ha resuelto cómo estos anticuerpos interactúan con la infección viral para alterar potencialmente la trayectoria inmunitaria a largo plazo del niño.

Enfoque dual humano-ratón para aclarar los mecanismos

El presente estudio tiene como objetivo abordar esta brecha de conocimiento e informar la investigación pediátrica futura aprovechando un enfoque dual que combina datos epidemiológicos a gran escala con experimentación de laboratorio mecanicista.

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Los datos sobre asma infantil se obtuvieron del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca, un conjunto de datos exhaustivo que abarca a toda la población danesa. El estudio incluyó datos de 1,5 millones de niños nacidos entre 1994 y 2018, y registró la asociación entre las hospitalizaciones por bronquiolitis por VRSh en los primeros seis meses de vida, los antecedentes parentales de asma o rinitis alérgica y el diagnóstico posterior de asma del niño hasta la edad adulta temprana.

Para explorar la causalidad y dilucidar los mecanismos subyacentes, los investigadores desarrollaron un modelo murino preclínico complementario utilizando el virus de la neumonía murina ( PVM ), un virus estrechamente relacionado con el hRSV que infecta de forma natural a roedores. Ratones recién nacidos de madres sensibilizadas a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico ( HDM ) fueron infectados neonatalmente con el virus y posteriormente expuestos a los alérgenos.

Los resultados experimentales se evaluaron utilizando citometría de flujo para caracterizar las poblaciones de células inmunes, secuenciación de ARN de una sola célula para mapear los cambios transcripcionales inducidos por la infección y tecnología flexiVent para medir la mecánica pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias ( AHR ).

Finalmente, se probó una estrategia de inmunoprofilaxis materna que utiliza el anticuerpo monoclonal MPE8 para bloquear la infección viral, administrado a madres alérgicas antes de la infección neonatal, para simular enfoques de inmunización pasiva contra el VSR, como la vacunación materna o los anticuerpos monoclonales de acción prolongada.

Hallazgos combinados en humanos y animales revelan un riesgo sinérgico de asma

Los análisis de los datos del registro danés revelaron un riesgo aditivo. Los niños hospitalizados con VRS sin antecedentes parentales de asma presentaron un riesgo tres veces mayor de desarrollar asma (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 3,32; intervalo de confianza del 95 % [IC]: 3,21-3,43). Este riesgo fue considerablemente mayor entre los niños que experimentaron tanto una infección grave por VRS como asma materna (HR = 5,38; IC del 95 %: 4,88-5,93).

Los niños cuyo padre informó antecedentes de rinitis alérgica también demostraron un riesgo significativamente mayor, lo que refuerza la idea de que los antecedentes familiares y la infección actúan juntos para aumentar la susceptibilidad al asma en lugar de actuar de forma independiente.

Experimentos con ratones proporcionaron información mecanicista sobre estas asociaciones. Ratones neonatales infectados con PVM, nacidos de madres alérgicas, desarrollaron una enfermedad grave similar al asma, que incluyó hiperproducción de moco y aumento de la resistencia de las vías respiratorias. Estos efectos no se observaron en crías de madres no alérgicas.

Investigaciones posteriores demostraron que la infección viral neonatal indujo a las células dendríticas inflamatorias a regular positivamente los receptores Fcγ activadores, incluido el CD64, lo que facilitó una mayor captación de complejos inmunes alérgeno- IgG transferidos desde la madre y la posterior presentación de antígenos a las células T.

Inesperadamente, en lugar de conferir protección, estos anticuerpos IgG maternos específicos del alérgeno promovieron una presentación eficiente del antígeno y la posterior polarización inmunitaria de los linfocitos T auxiliares 2 ( Th2 ), lo que impulsó la inflamación alérgica de las vías respiratorias .

Cuando se administraron anticuerpos MPE8 a madres alérgicas, previniendo así la infección viral en las crías, esta cascada se interrumpió. Las crías que recibieron protección antiviral materna no desarrollaron eosinofilia, sobreproducción de moco ni hiperreactividad de las vías respiratorias, lo que previno eficazmente la enfermedad asmática en este modelo a pesar de la exposición posterior al alérgeno.

Implicaciones para la prevención del VRS y el riesgo de asma infantil

Este estudio proporciona evidencia epidemiológica y mecanicista sólida consistente con un papel causal de la infección temprana por VRS en el desarrollo del asma infantil, particularmente en niños con antecedentes familiares de alergia o atopia.

Los hallazgos indican que la infección por VRS no es simplemente un marcador de susceptibilidad al asma, sino que puede actuar como un amplificador patogénico del riesgo alérgico al remodelar el desarrollo inmunológico temprano a través de vías mediadas por el receptor Fc.

Es importante destacar que los resultados sugieren que la inmunoprofilaxis eficaz contra el VRS durante las primeras etapas de la vida puede reducir el riesgo de asma en poblaciones susceptibles. Sin embargo, los autores enfatizan que se necesitan estudios a largo plazo en humanos para determinar si las vacunas maternas actuales contra el VRS o los anticuerpos monoclonales de acción prolongada, como el nirsevimab, pueden prevenir el desarrollo del asma más allá de la reducción de las sibilancias tempranas.