The Lancet Infectius Disease – Vol 26 N 2.
Bingyu Zhang , MS a , b∙Qiong Wu , PhD a , c , d∙Prof. Ravi Jhaveri , MD f∙Ting Zhou , MD PhD a , c∙Prof. Michael J Becich , MD PhD e∙Yuriy Bisyuk , MD PhD g∙ y otros
Introducción
Desde el inicio de la pandemia de COVID-19, las secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC, también conocidas como COVID persistente) se han convertido en una preocupación mundial importante, con importantes efectos a largo plazo en la salud de adultos y niños. Definidas por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE. UU. 1 y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) 2 como problemas de salud nuevos o persistentes que persisten al menos cuatro semanas después de la infección, las PASC abarcan una amplia gama de síntomas y síndromes que afectan a múltiples sistemas orgánicos.
Si bien la investigación existente ha caracterizado las características clínicas y la carga del PASC en adultos y niños, 3–7 la presentación clínica difiere notablemente entre estas poblaciones. En adultos, el PASC suele incluir secuelas respiratorias, cardiovasculares y neurocognitivas, 3,4 mientras que los niños y adolescentes tienden a presentar síntomas más heterogéneos e inespecíficos, como fatiga, cambios de humor, mareos y dolor abdominal. 5,6,8,9 Comprender cómo se manifiesta el PASC en niños es crucial para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento a largo plazo.
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados en inglés hasta el 15 de julio de 2025, utilizando los términos (“SARS-CoV-2” o “COVID-19”) AND (“reinfection” o “reinfections”) AND (“PASC” o “post-acute sequelae” o “long COVID” o “post-COVID-19 condition”). Esta búsqueda arrojó nueve estudios que examinaban la asociación entre la reinfección por SARS-CoV-2 y el desarrollo de secuelas post-agudas del SARS-CoV-2 (PASC). La mayoría de los estudios se centraron en poblaciones adultas, y pocos abordaron cohortes pediátricas. Varios estudios sugirieron que las infecciones repetidas por SARS-CoV-2 podrían aumentar el riesgo de complicaciones de salud a largo plazo, incluyendo PASC, particularmente en adultos mayores y aquellos con comorbilidades. Sin embargo, los datos sobre la población pediátrica siguen siendo escasos. Los estudios identificados a menudo presentaron limitaciones como el pequeño tamaño de las muestras, la dependencia de datos autodeclarados y un seguimiento breve, lo que dificulta la posibilidad de extraer conclusiones definitivas sobre el riesgo de PASC tras la reinfección en niños y adolescentes. Además, las variaciones en las definiciones de PASC y los criterios diagnósticos entre los estudios contribuyen a la existencia de inconsistencias en los resultados informados.
Valor añadido de este estudio
Hasta donde sabemos, este estudio es la primera y mayor cohorte basada en registros médicos electrónicos (RME) que evalúa exhaustivamente el riesgo de PASC tras la reinfección por SARS-CoV-2 con la variante ómicron (B.1.1.529) en niños y adolescentes. Al aprovechar los datos de RME de la Iniciativa de Investigación de la COVID-19 para Mejorar la Recuperación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en 40 instituciones pediátricas, pudimos evaluar el diagnóstico de PASC (código U09.9 de la CIE-10-MC) y una amplia variedad de posibles síntomas y afecciones postagudos. Utilizando un diseño de segunda infección frente a primera, alineamos el tiempo calendario y el tiempo desde la infección y ajustamos los factores de confusión mediante el emparejamiento por puntuación de propensión. Este estudio amplía la literatura sobre el desarrollo de síntomas de PASC más allá del período inicial de la pandemia (marzo de 2020 a diciembre de 2021).
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La creciente frecuencia de reinfecciones por SARS-CoV-2 en la era ómicrón subraya la necesidad de comprender sus consecuencias a largo plazo. Nuestros hallazgos indican que el riesgo de PASC persiste tras la reinfección en niños y adolescentes, aunque su magnitud puede variar según el historial de infecciones previas, la gravedad y el estado de vacunación. Estos resultados sugieren que las reinfecciones podrían contribuir a la morbilidad acumulada. El seguimiento continuo a largo plazo es esencial para fundamentar la atención clínica y las estrategias de salud pública destinadas a mitigar la carga pediátrica de la COVID persistente.
Con la aparición de las variantes ómicron (B.1.1.529), las reinfecciones por SARS-CoV-2 han aumentado notablemente, probablemente debido a la naturaleza inmunoevasiva y de rápida propagación de las variantes ómicron, la presentación aguda generalmente más leve en comparación con las variantes anteriores, 10-12 y una disminución en la aceptación de las dosis de refuerzo en el Reino Unido y los EE. UU. 13,14. Este cambio en el panorama pandémico ha generado incertidumbre con respecto al riesgo de PASC después de la reinfección, en particular por ómicron. Comprender las consecuencias a largo plazo de la reinfección es crucial, ya que incluso los casos leves o asintomáticos podrían contribuir a una morbilidad sustancial.
En poblaciones adultas, varios estudios observacionales han investigado el riesgo de PASC después de una reinfección. 15–19 La mayoría encontró que los individuos con reinfección tenían un mayor riesgo de desarrollar PASC en comparación con aquellos con una sola infección, y que el riesgo aumentaba con el número de infecciones. La evidencia sobre el efecto de la reinfección en el riesgo de PASC en poblaciones pediátricas sigue siendo escasa. Cinco estudios se centraron en niños y adolescentes, la mayoría de los cuales se basaron en datos de encuestas con tamaños de muestra pequeños y un ajuste insuficiente para los factores de confusión. 18,20–23 En particular, tres de esos estudios se centraron en el período ómicrón 20–22 pero se basaron en resultados autoinformados y no tenían diagnósticos clínicamente verificados ni información detallada sobre comorbilidades o utilización de la atención médica. Estos estudios generalmente no informaron diferencias significativas en el riesgo de PASC entre los niños con reinfección y aquellos con una sola infección, pero la interpretación de estos hallazgos podría verse restringida por el pequeño tamaño de la muestra y el poder estadístico insuficiente.
Hasta donde sabemos, este estudio es la primera y más grande investigación basada en registros médicos electrónicos longitudinales (EHR) de PASC después de la reinfección por SARS-CoV-2 en niños y adolescentes, utilizando datos de instituciones que participan en la Iniciativa de investigación de COVID para mejorar la recuperación (RECOVER) financiada por los NIH . Nuestro objetivo fue evaluar el riesgo de diagnóstico de PASC (código U09.9 de la CIE-10-CM) y los síntomas y afecciones potencialmente relacionados con PASC utilizando definiciones establecidas en la literatura pediátrica. 6–9,24–28 Los estudios que investigaron el riesgo de PASC después de la reinfección en poblaciones adultas utilizaron dos enfoques analíticos principales. Un enfoque comparó a los individuos con una segunda infección con aquellos sin una segunda infección (segunda vs. ninguna segunda infección), con el objetivo de estimar el efecto de la reinfección en PASC con el escenario contrafactual en el que no ocurrió ninguna reinfección. 15–17 El segundo enfoque comparó a los individuos después de su segunda infección con aquellos después de su primera infección durante el mismo período calendario (segunda vs. primera infección), aislando el riesgo específico de reinfección dentro de un marco de tiempo de seguimiento similar. 18,19 En este estudio, adoptamos el segundo enfoque para permitir la comparabilidad en el tiempo del calendario y el tiempo desde la infección.
Métodos
Diseño del estudio
Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó 40 hospitales infantiles e instituciones de salud en los EE. UU. ( apéndice págs. 3-4 ). Incluimos pacientes menores de 21 años en el momento del ingreso a la cohorte, de acuerdo con la definición pediátrica utilizada por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. y la Academia Estadounidense de Pediatría. 29 Los participantes elegibles tenían una infección documentada por SARS-CoV-2 después del 1 de enero de 2022, que es cuando se consideró que las variantes ómicron habían desplazado completamente a las variantes anteriores y al menos una visita de atención médica dentro del período de referencia (definido como 24 meses a 7 días antes de la primera infección) para garantizar una interacción activa con el sistema de atención médica. Para el primer grupo de infección, la infección tuvo que ocurrir el 1 de enero de 2022 o después. Para el segundo grupo de infección, la segunda infección tuvo que ocurrir después del 1 de enero de 2022, y la primera infección podría haber ocurrido durante fases de variantes anteriores. Las personas podían contribuir a los grupos de primera y segunda infección si cumplían de forma independiente los criterios de elegibilidad para cada episodio de infección.
La primera infección documentada por SARS-CoV-2 se definió por PCR positiva, serología, pruebas de antígenos o diagnósticos de COVID-19 ( apéndice págs. 5-6 ). La fecha índice para la primera infección se estableció como la fecha más temprana de pruebas positivas o diagnósticos de COVID-19. La segunda infección por SARS-CoV-2 se identificó por PCR positiva, pruebas de antígenos o diagnósticos de COVID-19 que ocurrieron al menos 60 días después de la primera infección. Los pacientes cuya segunda infección se produjo dentro de los 60 días posteriores a la primera se colocaron en el grupo de la primera infección. La fecha índice para la segunda infección se estableció como la fecha más temprana de pruebas positivas y diagnósticos de COVID-19 para la segunda infección. En el apéndice (pág. 5) se muestra un esquema visual del diseño de la cohorte y los cronogramas . Se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional en la Biomedical Research Alliance de Nueva York (BRANY; Nueva York, NY, EE. UU.; número de protocolo 21-08-508), y el protocolo se revisó de acuerdo con las pautas institucionales. El protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico están disponibles en el apéndice (págs. 42-48 ). BRANY eximió del requisito de consentimiento informado y autorización HIPAA.
Covariables
Se consideró como factor de confusión un conjunto completo de características de los pacientes recopiladas durante el período de referencia (24 meses a 7 días antes de la primera infección) y antes de la fecha del índice y se ajustó mediante correspondencia exacta y por puntaje de propensión para equilibrar los primeros y segundos episodios de infección entre los grupos de estudio, lo que se basó en literatura previa y conocimiento clínico y epidemiológico. 6,30 Estas características incluían factores demográficos (edad en la fecha índice, sexo [femenino o masculino] según lo registrado en el EHR, y raza y etnia [hispano, blanco no hispano, negro no hispano, asiático-americano e isleño del Pacífico, múltiple u otro y desconocido]), factores clínicos (estado de obesidad [última medición antes de la fecha índice, sí, no o desconocido; apéndice pág. 7], un indicador de condición crónica definido por el Algoritmo de Complejidad Médica Pediátrica 31 [PMCA; sin condición crónica, condición crónica no compleja o condición crónica compleja] y una lista de condiciones crónicas preexistentes), factores de utilización de la atención médica (el número de visitas a servicios de hospitalización, ambulatorios y de urgencias, medicamentos o recetas únicos y pruebas negativas de COVID-19 [0, 1, 2 o ≥3]), información sobre la vacuna (dosis de la vacuna contra la COVID-19 antes de la fecha índice [0, 1-2 o ≥3] e intervalo desde la última prueba de COVID-19 inmunización [sin vacuna, <4 meses o ≥4 meses]), la gravedad de la COVID-19 aguda (no grave, incluyendo asintomática y leve o grave, incluyendo moderada y grave), año-mes de ingreso a la cohorte (de enero de 2022 a octubre de 2023) y una variable indicadora para cada sitio participante para tener en cuenta las diferencias en las características de los pacientes y la prestación de atención médica.
Resultados
El criterio de valoración principal fue un diagnóstico documentado por un médico de PASC (U09.9), que se ha adoptado cada vez más en entornos clínicos como un marcador para las condiciones posteriores a la COVID. Los criterios de valoración secundarios fueron un conjunto de 24 síntomas y afecciones posiblemente asociados con PASC pediátrico, según las recomendaciones de los médicos pediatras y la literatura publicada previamente. 6–9,24–28 Los síntomas y afecciones incluyeron dolor abdominal, enzimas hepáticas anormales, lesión renal aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, arritmias, signos y síntomas cardiovasculares, cambios en el gusto y el olfato, dolor torácico, deterioro cognitivo, fatiga y malestar, fiebre y escalofríos, alteración de líquidos y electrolitos, dolor generalizado, pérdida de cabello, dolor de cabeza, enfermedad cardíaca, mala salud mental, dolor musculoesquelético, miocarditis, miositis, síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) o disautonomía, signos y síntomas respiratorios, afecciones cutáneas y tromboflebitis y tromboembolia.
Se evaluaron los síntomas y afecciones potencialmente relacionados con el PASC durante 28 a 179 días tras el ingreso a la cohorte en pacientes sin antecedentes de la afección específica, desde 24 meses hasta 7 días antes de la fecha índice, capturando así los casos de nueva aparición o incidentes. Se utilizaron códigos de diagnóstico validados (CIE-10-MC) confirmados por pediatras certificados (apéndice, págs. 3-8 ).
Análisis estadístico
El seguimiento de cada participante finalizó en la siguiente infección documentada por SARS-CoV-2, la siguiente infección documentada por SARS-CoV-2 del paciente emparejado, 179 días después de la fecha índice, o al final del período de estudio, lo que ocurriera primero. Este enfoque de censura por pares garantizó que ambos individuos de la pareja contribuyeran con el mismo tiempo de seguimiento, evitando así una exposición diferencial a la determinación de resultados. Este diseño se alinea con un marco por protocolo comúnmente utilizado en estudios de emulación de ensayos objetivo, 32,33 en el que se censura a los individuos al desviarse del grupo de exposición asignado (segunda infección frente a primera).
Se calculó la incidencia de resultados de PASC en los grupos con primer y segundo episodio de infección. Para cada resultado de síntoma o afección relacionado con PASC, las tasas de incidencia se calcularon dividiendo los nuevos diagnósticos del síntoma o afección durante el período de seguimiento entre el número total de pacientes sin diagnóstico al inicio.
Utilizamos el emparejamiento exacto y el emparejamiento por puntaje de propensión para ajustar los factores de confusión. Primero, realizamos el emparejamiento exacto utilizando el grupo de edad (0-4, 5-11 o 12-20 años), sexo, raza y etnicidad, indicador para cada sitio participante, dosis de la vacuna y año-mes de entrada a la cohorte. La edad se calculó en años y se redujo (p. ej., 20,9 años se registró como 20 años). Dentro de cada estrato de emparejamiento exacto, se estimaron los puntajes de propensión de los pacientes ajustando un modelo de regresión logística que incluía todas las demás covariables, incluida la edad en años. Luego, se realizó el emparejamiento por puntaje de propensión dentro de cada estrato de emparejamiento exacto sin reemplazo (ratio 1:5, donde 1 es el segundo grupo de infección y 5 es el primer grupo de infección). El equilibrio de las características basales se evaluó calculando las diferencias de medias estandarizadas entre los grupos de estudio, donde una diferencia de medias estandarizada de 0,1 o menos indica un equilibrio aceptable.
Utilizamos el modelo de regresión de Poisson modificado para resultados binarios para estimar el riesgo relativo (RR) de cada resultado entre los grupos de estudio, una alternativa popular y eficaz a la regresión logística tradicional. 34 El RR es una medida colapsable, lo que significa que la medida de asociación condicional a ciertos factores se mantiene consistente con la medida marginal colapsada entre estratos. La odds ratio (OR) o el hazard ratio (HR) no son colapsables, lo que puede generar discrepancias entre las estimaciones marginales y condicionales, incluso en ausencia de factores de confusión. Esta propiedad hace que el RR sea más adecuado para una interpretación precisa en la investigación clínica. 35,36
Dado que el estado de vacunación y la gravedad de la COVID-19 aguda podrían ser modificadores del efecto, realizamos análisis estratificados por estado de vacunación (vacunado o no vacunado) y gravedad de la COVID-19 (grave o no grave) para examinar cómo estos factores podrían influir en las asociaciones observadas.
Realizamos varios análisis de sensibilidad para examinar la solidez de nuestros hallazgos. Aunque intentamos equilibrar una lista completa de posibles factores de confusión utilizando emparejamiento exacto y por puntuación de propensión, aún podría existir un sesgo de estudio residual de fuentes no medidas y sistemáticas. Para abordar este posible sesgo, realizamos experimentos de resultados de control negativo, 37,38 aprovechando un conjunto predefinido de 36 resultados de control negativo identificados por pediatras certificados por la junta con el supuesto de un efecto nulo verdadero ( apéndice p 15 ). En otro análisis de sensibilidad, para garantizar la continuidad del seguimiento dentro del sistema de atención médica, restringimos el análisis a los pacientes que tuvieron al menos una visita durante el período de seguimiento (28-179 días después de la fecha índice). Para alinearnos mejor con la definición de la OMS de la condición posterior a la COVID, 39 realizamos un análisis de sensibilidad restringiendo la ventana de resultados a 90-179 días después de la infección. Además, realizamos análisis de subgrupos estratificando la cohorte según factores demográficos y clínicos clave, como la edad (0-4, 5-11 o 12-20 años), el sexo (masculino o femenino), la raza y la etnia (blanco no hispano, negro no hispano, hispano o asiático-americano e isleño del Pacífico) y el estado de obesidad (con o sin obesidad). Los RR se estimaron dentro de cada estrato comparando las segundas infecciones con las primeras. También se realizaron pruebas de interacción para evaluar la modificación del efecto.
Todos los análisis se realizaron con R (versión 4.4.0). La significación estadística se estableció en p < 0,05 (bilateral).
Papel de la fuente de financiación
El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.
Resultados
Identificamos a 1 186 559 niños y adolescentes que tenían al menos una prueba positiva de PCR, antígeno o serología de SARS-CoV-2 o un diagnóstico de COVID-19 registrado en la base de datos RECOVER entre el 1 de marzo de 2020 y el 13 de octubre de 2023. Después de las exclusiones, 465 717 niños y adolescentes fueron elegibles para la inclusión, de los cuales 407 300 (87,5 %) contribuyeron al primer episodio de infección y 58 417 (12,5 %) al segundo episodio de infección del 1 de enero de 2022 al 13 de octubre de 2023 ( figura 1 ). 233 842 (50,2 %) pacientes eran hombres y 231 875 (49,8 %) eran mujeres ( tabla 1 ). La edad media fue de 8,17 años (DE 6,58).
00476-1/asset/91669b37-d75d-4ca7-bb66-c3243d95c7c5/main.assets/gr1_lrg.jpg)
Figura 1 Selección de participantes
| Primera infección (n=407 300) | Segunda infección (n=58 417) | En general (n=465 717) | |
|---|---|---|---|
| Edad | |||
| Significar | 7,98 (6,56) | 9·45 (6·59) | 8·17 (6·58) |
| Categoría de edad | |||
| 0–4 años | 164 310 (40,3%) | 18 854 (32,3%) | 183 164 (39,3%) |
| 5–11 años | 106 894 (26,2%) | 15 026 (25,7%) | 121 920 (26,2%) |
| 12–20 años | 136 096 (33,4%) | 24 537 (42,0%) | 160 633 (34,5%) |
| Sexo | |||
| Femenino | 202 402 (49,7%) | 29 473 (50,5%) | 231 875 (49,8%) |
| Masculino | 204 898 (50,3%) | 28 944 (49,5%) | 233 842 (50,2%) |
| Raza y etnicidad | |||
| Blanco no hispano | 170 911 (42,0%) | 26 545 (45,4%) | 197 456 (42,4%) |
| Negro no hispano | 62 128 (15,3%) | 9199 (15,7%) | 71 327 (15,3%) |
| hispano | 97 994 (24,1%) | 14 869 (25,5%) | 112 863 (24,2%) |
| asiático-americanos e isleños del Pacífico | 22 149 (5,4%) | 2238 (3,8%) | 24 387 (5,2%) |
| Múltiples * | 7357 (1,8%) | 929 (1,6%) | 8286 (1,8%) |
| Otro o desconocido† | 46 761 (11,5%) | 4637 (7,9%) | 51 398 (11,0%) |
| Obesidad | |||
| No | 171 700 (42,2%) | 21 434 (36,7%) | 193 134 (41,5%) |
| Sí | 155 893 (38,3%) | 24 568 (42,1%) | 180 461 (38,7%) |
| Desconocido | 79 707 (19,6%) | 12 415 (21,3%) | 92 122 (19,8%) |
| Algoritmo de complejidad médica pediátrica | |||
| No hay condición crónica | 303 053 (74,4%) | 37 461 (64,1%) | 340 514 (73,1%) |
| Enfermedad crónica no compleja | 58 747 (14,4%) | 9486 (16,2%) | 68 233 (14,7%) |
| Enfermedad crónica compleja | 45 500 (11,2%) | 11 470 (19,6%) | 56 970 (12,2%) |
| Número de visitas de pacientes hospitalizados | |||
| 0 | 348 613 (85,6%) | 45 707 (78,2%) | 394 320 (84,7%) |
| 1 | 44 026 (10,8%) | 7797 (13,3%) | 51 823 (11,1%) |
| 2 | 7383 (1,8%) | 1922 (3,3%) | 9305 (2·0%) |
| ≥3 | 7278 (1,8%) | 2991 (5,1%) | 10 269 (2,2%) |
| Número de visitas ambulatorias | |||
| 0 | 69 705 (17,1%) | 8386 (14,4%) | 78 091 (16,8%) |
| 1 | 52 174 (12,8%) | 6379 (10,9%) | 58 553 (12,6%) |
| 2 | 41 989 (10,3%) | 5326 (9,1%) | 47 315 (10,2%) |
| ≥3 | 243 432 (59,8%) | 38 326 (65,6%) | 281 758 (60,5%) |
| Número de visitas al servicio de urgencias | |||
| 0 | 293 010 (71,9%) | 37 282 (63,8%) | 330 292 (70,9%) |
| 1 | 62 722 (15,4%) | 10 074 (17,2%) | 72 796 (15,6%) |
| 2 | 24 404 (6,0%) | 4550 (7,8%) | 28 954 (6,2%) |
| ≥3 | 27 164 (6,7%) | 6511 (11,1%) | 33 675 (7,2%) |
| Número de medicamentos o recetas únicas | |||
| 0 | 86 417 (21,2%) | 9264 (15,9%) | 95 681 (20,5%) |
| 1 | 48 894 (12,0%) | 5431 (9,3%) | 54 325 (11,7%) |
| 2 | 41 014 (10,1%) | 4896 (8,4%) | 45 910 (9,9%) |
| ≥3 | 230 975 (56,7%) | 38 826 (66,5%) | 269 801 (57,9%) |
| Número de pruebas negativas de COVID-19 | |||
| 0 | 217 327 (53,4%) | 21 830 (37,4%) | 239 157 (51,4%) |
| 1 | 94 054 (23,1%) | 13 670 (23,4%) | 107 724 (23,1%) |
| 2 | 42 757 (10,5%) | 8289 (14,2%) | 51 046 (11,0%) |
| ≥3 | 53 162 (13,1%) | 14 628 (25,0%) | 67 790 (14,6%) |
| Dosis de la vacuna contra la COVID-19 | |||
| 0 | 318 702 (78,2%) | 43 209 (74,0%) | 361 911 (77,7%) |
| 1–2 | 71 645 (17,6%) | 11 637 (19,9%) | 83 282 (17,9%) |
| ≥3 | 16 953 (4,2%) | 3571 (6,1%) | 20 524 (4,4%) |
| Intervalo desde la última vacunación contra la COVID-19 | |||
| Sin vacuna | 318 702 (78,2%) | 43 209 (74,0%) | 361 911 (77,7%) |
| ≥4 meses | 60 771 (14,9%) | 11 886 (20,3%) | 72 657 (15,6%) |
| <4 meses | 27 827 (6,8%) | 3322 (5,7%) | 31 149 (6,7%) |
| Gravedad aguda de la COVID-19 | |||
| Asintomático | 225 525 (55,4%) | 31 365 (53,7%) | 256 890 (55,2%) |
| Leve | 149 902 (36,8%) | 17 061 (29,2%) | 166 963 (35,9%) |
| Moderado | 22 447 (5,5%) | 6976 (11,9%) | 29 423 (6,3%) |
| Severo | 9426 (2,3%) | 3015 (5,2%) | 12 441 (2,7%) |
| Enfermedades crónicas preexistentes (top 10) | |||
| Alergias | 76 149 (18,7%) | 12 065 (20,7%) | 88 214 (18,9%) |
| Asma | 39 753 (9,8%) | 7950 (13,6%) | 47 703 (10,2%) |
| Trastorno de ansiedad | 28 403 (7,0%) | 5510 (9,4%) | 33 913 (7,3%) |
| Trastorno esofágico | 24 986 (6,1%) | 5496 (9,4%) | 30 482 (6,5%) |
| Córnea y enfermedades externas | 24 232 (5,9%) | 3976 (6,8%) | 28 208 (6,1%) |
| Encuentro relacionado con implantes, dispositivos o injertos | 21 929 (5,4%) | 5916 (10,1%) | 27 845 (6,0%) |
| Trastorno del sueño y la vigilia | 21 813 (5,4%) | 5016 (8,6%) | 26 829 (5,8%) |
| Afecciones congénitas musculoesqueléticas | 21 190 (5,2%) | 3832 (6,6%) | 25 022 (5,4%) |
| Trastornos de la comunicación y de la motricidad | 20 877 (5,1%) | 3473 (5,9%) | 24 350 (5,2%) |
| Tratamiento de salud mental | 17 434 (4,3%) | 2158 (3,7%) | 19 592 (4,2%) |
Tabla 1
Características basales de los pacientes
Los datos son media (DE) o n (%).
*
Múltiple se refiere a pacientes con múltiples categorías de raza y etnia.
†
Otros incluyen indígenas americanos/nativos de Alaska, de Medio Oriente o del norte de África y otros; desconocido se refiere a casos en los que los pacientes no dieron ninguna respuesta.
En el grupo del primer episodio de infección, 170 911 (42,0 %) pacientes eran blancos no hispanos, 62 128 (15,3 %) eran negros no hispanos, 97 994 (24,1 %) eran hispanos, 22 149 (5,4 %) eran asiático-americanos e isleños del Pacífico, 7357 (1,8 %) fueron clasificados como de múltiples razas y etnias, y 46 761 (11,5 %) fueron clasificados como otros o desconocidos. En el grupo del segundo episodio de infección, 26 545 (45,4 %) pacientes eran blancos no hispanos, 9199 (15,7 %) eran negros no hispanos, 14 869 (25,5 %) eran hispanos, 2238 (3,8 %) eran asiático-americanos e isleños del Pacífico, 929 (1,6 %) fueron clasificados como de múltiples razas y etnias, y 4637 (7,9 %) fueron clasificados como otros o desconocidos. Los pacientes con segundos episodios de infección tendían a ser mayores, eran más a menudo mujeres, tenían obesidad, tenían un índice de PMCA más alto indicativo de condiciones crónicas complejas y mostraron una mayor utilización de la atención médica, incluyendo visitas más frecuentes a pacientes hospitalizados, ambulatorios y al departamento de emergencias y una mayor proporción de pruebas negativas de COVID-19 y medicamentos o recetas. Los datos descriptivos de la primera infección en el grupo de la segunda infección se muestran en el apéndice (págs. 12-13 ), incluyendo el tiempo entre infecciones, la fase dominante, la gravedad aguda de la COVID-19 y el estado de vacunación.
Las características de los grupos del primer y segundo episodio de infección estaban bien equilibradas después del emparejamiento exacto y el emparejamiento por puntuación de propensión ( apéndice págs. 9-12 ). Los individuos con un segundo episodio de infección generalmente tienen tasas de incidencia más altas por millón de personas por 6 meses de resultados de PASC que aquellos con un primer episodio de infección después del emparejamiento ( tabla 2 ). El diagnóstico de PASC (U09.9) mostró una tasa de incidencia de 903,7 (IC del 95 % 780,9–1026,5) por millón de personas por 6 meses en el grupo de la primera infección y de 1883,7 (1565,1–2202,3) en el grupo de la segunda infección. La tasa de incidencia más alta observada fue para los signos y síntomas respiratorios (61 008,2 [60 030,4–61 986,0] por millón de personas por 6 meses en el grupo de la primera infección frente a 78 342,3 [76 367,6–80 317,0] en el grupo de la segunda infección).
| Número de eventos | Tasa de incidencia por millón de personas cada 6 meses (IC del 95%) | |||
|---|---|---|---|---|
| Primera infección | Segunda infección | Primera infección | Segunda infección | |
| Criterio de valoración principal | ||||
| Secuelas post-agudas del diagnóstico de SARS-CoV-2 (U09.9) | 208 | 134 | 903·7 (780·9–1026·5) | 1883·7 (1565·1–2202·3) |
| Criterios de valoración secundarios | ||||
| Lesión renal aguda | 102 | 60 | 443·2 (357·2–529·2) | 843·4 (630·1–1056·7) |
| Dolor abdominal | 3700 | 1626 | 16 075·4 (15 561·6–16 589·2) | 22 857·4 (21 759·1–23 955·7) |
| Síndrome de distrés respiratorio agudo | 17 | 8 | 73,9 (38,8–109,0) | 112,5 (34,5–190,5) |
| Cardiopatía | 457 | 277 | 1985·5 (1803·6–2167·4) | 3893·9 (3436·2–4351·6) |
| Afecciones de la piel | 3726 | 1483 | 16 188,3 (15 672,7–16 703,9) | 20 847·2 (19 797·3–21 897·1) |
| Deterioro cognitivo | 747 | 305 | 3245·5 (3013·1–3477·9) | 4287·5 (3807·3–4767·7) |
| Tromboflebitis y tromboembolismo | 112 | 79 | 486·6 (396·5–576·7) | 1110·5 (865·8–1355·2) |
| Signos y síntomas cardiovasculares | 1102 | 390 | 4787·9 (4505·9–5069·9) | 5482·4 (4939·8–6025·0) |
| Mala salud mental | 9498 | 4046 | 41 265,9 (40 453,3–42 078,5) | 56 876,5 (55 174,5–58 578,5) |
| Arritmias | 1345 | 662 | 5843·6 (5532·2–6155·0) | 9306·0 (8600·4–10 011·6) |
| Síndrome de taquicardia ortostática postural o disautonomía | 965 | 412 | 4192·6 (3928·6–4456·6) | 5791·7 (5234·1–6349·3) |
| Enzimas hepáticas anormales | 224 | 108 | 973·2 (845·8–1100·6) | 1518·2 (1232·1–1804·3) |
| Dolor musculoesquelético | 3617 | 1627 | 15 714·8 (15 206·7–16 222·9) | 22 871,5 (21 772,9–23 970,1) |
| Fatiga y malestar | 1715 | 798 | 7451·2 (7099·9–7802·5) | 11 217,9 (10 443,9–11 991,9) |
| Miositis | 16 | 6 | 69,5 (35,4–103,6) | 84·3 (16·8–151·8) |
| Miocarditis | 9 | 10 | 39·1 (13·6–64·6) | 140·6 (53·5–227·7) |
| Cambios en el gusto y el olfato | 17 | 15 | 73,9 (38,8–109,0) | 210·9 (104·2–317·6) |
| Dolor generalizado | 583 | 308 | 2533·0 (2327·6–2738·4) | 4329·7 (3847·2–4812·2) |
| Trastornos de líquidos y electrolitos | 456 | 266 | 1981·2 (1799·5–2162·9) | 3739·3 (3290·8–4187·8) |
| Pérdida de cabello | 211 | 66 | 916·7 (793·1–1040·3) | 927·8 (704·1–1151·5) |
| Dolor en el pecho | 1226 | 580 | 5326·6 (5029·2–5624·0) | 8153·3 (7492·5–8814·1) |
| Fiebre y escalofríos | 4194 | 1715 | 18 221·7 (17 675·3–18 768·1) | 24 108,6 (22 981,4–25 235,8) |
| Dolor de cabeza | 2248 | 1023 | 9766·9 (9365·1–10 168·7) | 14 380·8 (13 505·9–15 255·7) |
| Signos y síntomas respiratorios | 14 042 | 5573 | 61 008·2 (60 030·4–61 986·0) | 78 342·3 (76 367·6–80 317·0) |
Tabla 2
Número de eventos y tasa de incidencia de pacientes después del primer y segundo episodio de infección
Calculado después de la correspondencia exacta y la puntuación de propensión.
Hubo un riesgo significativamente mayor de PASC en múltiples resultados entre los pacientes con segundos episodios de infección que en aquellos con primeros episodios de infección ( figura 2 ). La reinfección se asoció con un riesgo significativamente mayor de un diagnóstico general de PASC (U09.9; RR 2,08 [IC del 95 % 1,68–2,59]). Varios síntomas y afecciones potenciales relacionados con PASC también mostraron mayores riesgos, incluyendo miocarditis (3,60 [1,46–8,86]); cambios en el gusto y el olfato (2,83 [1,41–5,67]); tromboflebitis y tromboembolia (2,28 [1,71–3,04]); enfermedad cardíaca (1,96 [1,69–2,28]); lesión renal aguda (1,90 [1,38–2,61]); alteración de líquidos y electrolitos (1,89 [1,62–2,20]); dolor generalizado (1,70 [1,48–1,95]); arritmias (1,59 [1,45–1,74]); enzimas hepáticas anormales (1,56 [1,24–1,96]); dolor en el pecho (1,53 [1,39–1,69]); fatiga y malestar (1,50 [1,38–1,64]); dolor de cabeza (1,46 [1,36–1,57]); dolor musculoesquelético (1,45 [1,37–1,54]); dolor abdominal (1,42 [1,34–1,50]); problemas de salud mental (1,38 [1,33–1,43]); síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) o disautonomía (1,35 [1,20–1,51]); deterioro cognitivo (1,32 [1,15–1,50]); afecciones de la piel (1,29 [1,22–1,37]); fiebre y escalofríos (1,29 [1,22–1,36]); signos y síntomas respiratorios (1,29 [1,25–1,33]); y signos y síntomas cardiovasculares (1,15 [1,02–1,29]).
00476-1/asset/993a729c-3a42-434b-a4fa-dbcb9f4a76ec/main.assets/gr2_lrg.jpg)
Figura 2 Resultados de PASC incidentes después de la segunda infección versus la primera
El mayor riesgo de PASC tras una segunda infección persiste en los subgrupos definidos por el estado de vacunación y la gravedad de la fase aguda, lo que indica que el mayor riesgo es constante independientemente de estos factores ( figura 3 ). Las personas vacunadas y no vacunadas, así como aquellas con COVID-19 aguda grave y no grave, mostraron un mayor riesgo de PASC tras la reinfección. Este análisis no compara directamente a pacientes vacunados con no vacunados, ni a pacientes con COVID-19 grave con pacientes no graves. En su lugar, los análisis de subgrupos dentro de cada grupo evalúan si la conclusión general se mantiene.
00476-1/asset/73b7e6b2-5874-477b-b6cc-11e1f9ea493e/main.assets/gr3_lrg.jpg)
Figura 3 Resultados estratificados de PASC incidente después de la segunda infección versus la primera
Un análisis de sensibilidad preespecificado de los experimentos de resultados de control negativo indicó un ligero error sistemático, como lo demuestra un cambio menor en las estimaciones puntuales con IC más amplios ( apéndice págs. 15-16 ). Como resultado, algunas asociaciones dejaron de ser significativas, incluidas las de POTS o disautonomía, deterioro cognitivo, afecciones cutáneas, fiebre y escalofríos, signos y síntomas respiratorios y signos y síntomas cardiovasculares. El análisis restringido a pacientes que tuvieron al menos una visita durante la fase posaguda ( apéndice págs. 17-18 ) y seguimiento durante 90-179 días después de la infección ( apéndice págs. 19-20 ) mostró resultados similares a los análisis primarios.
Los análisis de subgrupos ( apéndice págs. 21-33 ) muestran RR para el diagnóstico de PASC (U09,9) y los síntomas y afecciones relacionados con PASC comparando la segunda infección con la primera infección dentro de cada subgrupo. En los análisis estratificados por edad ( apéndice págs. 21-24 ), los adolescentes de 12 a 20 años y los niños de 5 a 11 años tuvieron RR más altos de diagnóstico de PASC después de la reinfección, mientras que los niños de 0 a 4 años tuvieron RR más altos de tromboflebitis y tromboembolia y enzimas hepáticas anormales. En los análisis estratificados por sexo ( apéndice págs. 25-27 ), tanto los hombres como las mujeres mostraron RR elevados de forma constante para los resultados de PASC después de la reinfección. El análisis de subgrupos raciales y étnicos ( apéndice págs. 28-32 ) mostró que los pacientes blancos no hispanos tuvieron el RR más alto de diagnóstico de PASC después de la reinfección, seguidos de los pacientes hispanos. En el análisis estratificado de la obesidad ( apéndice, págs. 33-35 ), la reinfección se asoció con un mayor riesgo de PASC, independientemente del estado de obesidad. Los resultados de las pruebas de interacción se presentan en el apéndice (págs. 40-41 ).
Discusión
En este estudio, que incluyó a 465 717 personas, se observó un mayor riesgo de PASC en múltiples sistemas orgánicos tras la reinfección por SARS-CoV-2, lo que refuerza la preocupación por las consecuencias a largo plazo de la reinfección. Estos hallazgos enfatizan el riesgo continuo de PASC con la reinfección, independientemente de la gravedad, y sugieren que el riesgo de PASC podría ser acumulativo con cada infección sucesiva.
Nuestra amplia y diversa cohorte permite obtener resultados clínicamente verificados, datos detallados de covariables y un seguimiento prolongado. Utilizando un diseño de segunda y primera infección, dentro del período predominantemente ómicrón, alineamos el tiempo calendario y el tiempo desde la infección y ajustamos los factores de confusión mediante emparejamiento por puntaje de propensión. Este enfoque nos permitió aislar el riesgo específico de reinfección y amplía la literatura sobre el desarrollo de PASC más allá del período inicial de la pandemia, que ha sido el foco principal de la mayoría de los estudios pediátricos hasta la fecha.
Nuestros hallazgos coinciden con la evidencia emergente sobre la disminución de la inmunidad tras la infección. Si bien las respuestas de las células T se mantienen estables, las concentraciones de anticuerpos neutralizantes disminuyen con el tiempo, lo que posiblemente comprometa la inmunidad tras la reinfección. 40 Durante la era ómicrón, la protección contra la infección natural disminuyó más rápidamente, 41 y las reinfecciones se volvieron más comunes, especialmente entre los adultos jóvenes de 18 a 49 años. 42 Esta dinámica refuerza la necesidad de comprender los riesgos de reinfección en niños, un grupo cada vez más afectado, pero poco estudiado en este contexto.
Estudios pediátricos previos respaldan aún más la relevancia clínica de nuestros hallazgos. La COVID persistente en poblaciones pediátricas se ha asociado con biofirmas proteómicas, 43 síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), 44 intolerancia al ejercicio, 45 problemas vasculares 46 y problemas del sistema nervioso central (SNC). 47,48 Nuestros datos de la práctica clínica real complementan esta literatura al demostrar que las secuelas postagudas persisten tras las reinfecciones y siguen representando una carga clínica medible.
Nuestros hallazgos pediátricos también coinciden con los estudios en adultos. La investigación en adultos muestra que los síntomas de COVID persistente suelen empeorar con las infecciones repetidas, lo que sugiere posibles mecanismos compartidos entre los grupos de edad. Estos hallazgos interpoblacionales enfatizan la importancia de la vigilancia clínica continua, la investigación mecanicista y las estrategias para mitigar el riesgo de reinfección.
Un estudio previo muestra que la inmunización puede reducir el riesgo de PASC al prevenir infecciones. 49 Las tasas de vacunación pediátrica persistentemente bajas, debido a los síntomas ómicrones más leves, el retraso en la disponibilidad de la vacuna para los menores de 5 años, la baja aceptación de la dosis de refuerzo entre los niños mayores, 14 y la fatiga pública ante la COVID-19, siguen siendo un desafío. Reforzar los mensajes de salud pública y ampliar el acceso a la vacunación podría ayudar a reducir la carga de PASC en niños.
Nuestro estudio presenta varias fortalezas. En primer lugar, aprovechamos la base de datos RECOVER EHR para construir una gran cohorte pediátrica con seguimiento longitudinal tras la primera y la segunda infección por SARS-COV-2, lo que mejoró la potencia estadística y la generalización. La infraestructura de datos de RECOVER EHR se diseñó específicamente para respaldar la investigación sobre la COVID-19 e incluye campos dedicados a pruebas de laboratorio, vacunas, diagnósticos clínicos y consultas de atención médica. Todos los centros participantes aportan datos estandarizados que se someten a rigurosas evaluaciones de calidad para garantizar su integridad, coherencia y armonización. Las comorbilidades y los resultados de PASC se basaron en diagnósticos médicamente documentados, lo que ofrece mayor especificidad y reproducibilidad que los datos basados en encuestas utilizados en la mayor parte de la literatura sobre PASC pediátrico. En segundo lugar, el emparejamiento por puntuación de propensión con cientos de covariables ayudó a equilibrar los grupos de estudio y a un mejor control de los factores de confusión, además de reducir la influencia de los efectos de los factores de confusión no lineales en comparación con los métodos de regresión tradicionales. En tercer lugar, utilizamos el RR como medida comparativa, lo que proporciona una estimación más intuitiva y clínicamente interpretable del riesgo relativo, a diferencia del OR o el HR, que se ven afectados por la no colapsabilidad. En cuarto lugar, realizamos análisis de sensibilidad exhaustivos, incluyendo experimentos de control negativo 37,38 para abordar el sesgo sistemático y controlar los factores de confusión no medidos, análisis en diferentes poblaciones seleccionadas y una serie de análisis de subgrupos para examinar la solidez de nuestros hallazgos.
Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, si bien las pruebas de SARS-CoV-2 fueron ampliamente accesibles en EE. UU. durante el período del estudio, con costos típicamente cubiertos por seguros o programas federales, los resultados de las pruebas domiciliarias no se registraron sistemáticamente en las HCE; por lo tanto, algunas infecciones podrían clasificarse erróneamente o pasarse por alto, en particular en casos asintomáticos o leves. En poblaciones pediátricas, es más probable que los resultados de las pruebas se documenten durante una consulta clínica o debido a los requisitos de la escuela y la guardería. Mitigamos esta limitación mediante el uso de PCR, pruebas de antígenos y códigos de diagnóstico, aunque podría persistir cierto infradiagnóstico que podría sesgar las estimaciones hacia el valor nulo, lo que hace que nuestros hallazgos sean más conservadores. Se han desarrollado métodos previos para abordar la clasificación errónea de la exposición cuando no es altamente diferencial. 36 En segundo lugar, el momento de la infección (fecha índice) podría ser menos preciso, especialmente cuando los códigos de diagnóstico se registran después del inicio de los síntomas. Definimos la fecha índice como la fecha de prueba o diagnóstico más temprana disponible, en consonancia con las prácticas en estudios similares basados en HCE. Para las reinfecciones, se requirió un intervalo mínimo de 60 días para reducir la clasificación errónea debido a infecciones superpuestas. En tercer lugar, el momento del diagnóstico de PASC podría variar entre los proveedores dependiendo del juicio clínico individual, lo cual es una limitación común cuando se utilizan datos estructurados de HCE y códigos CIE. Sin embargo, estudios previos han demostrado que el código U09.9 tiene una validez razonable en la identificación de casos de PASC en entornos clínicos. En cuarto lugar, el segundo grupo de infección tenía generalmente mayores condiciones crónicas preexistentes y utilización de la atención médica que el primer grupo de infección antes del emparejamiento. Estas diferencias podrían afectar los resultados observados, ya que los pacientes reinfectados podrían haber tenido más encuentros clínicos, aumentando la probabilidad de documentación de PASC. Ajustamos múltiples factores de utilización de la atención médica, incluyendo visitas al hospital, pruebas diagnósticas y uso de medicamentos, como factores de confusión en nuestros modelos, y no observamos evidencia sólida de diferencias sistemáticas en la disponibilidad de datos entre los grupos. En quinto lugar, la ausencia de un grupo de control no infectado concurrente reduce la interpretación de las tasas de incidencia absoluta de síntomas y condiciones relacionadas con PASC. Sin embargo, los resultados seleccionados se basaron en estudios previos que compararon a niños infectados y no infectados con adolescentes, 6,7 adoptados en estudios posteriores, 24,28 y respaldados por investigaciones específicas de órganos que muestran una mayor incidencia posterior a la COVID-19 en niños y adolescentes infectados versus no infectados.8,9,25,26También utilizamos un período de lavado preespecificado y excluimos a las personas con afecciones preexistentes, asegurando que los síntomas y afecciones relacionados con el PASC reflejaran diagnósticos de nueva aparición. En sexto lugar, la escasa representación de algunos grupos raciales y étnicos, así como de pacientes sin obesidad, podría limitar la generalización de nuestros hallazgos. En séptimo lugar, tampoco evaluamos las diferencias en el momento, la persistencia ni la resolución de los resultados del PASC entre la primera y la segunda infección. Cabe destacar que el grupo de segunda infección incluye a personas con primeras infecciones ómicrónicas y preómicrónicas, una distinción que podría influir en la preparación inmunitaria, la gravedad de la enfermedad aguda y el riesgo posterior de PASC.
Los análisis de subgrupos de nuestro estudio sugirieron posibles diferencias en el riesgo de PASC según edad, sexo, raza y etnia. Estas señales, combinadas con la evidencia previa de disparidades en la incidencia de PASC según factores socioeconómicos y demográficos, 28 resaltan la necesidad de estudios futuros que exploren cómo el riesgo de reinfección interactúa con los determinantes sociales de la salud. También se requiere investigación adicional para evaluar si las formulaciones actualizadas de vacunas ofrecen protección contra el PASC y si la carga acumulada de infecciones repetidas agrava los resultados de salud a largo plazo. Comprender estos patrones será esencial para adaptar las estrategias de prevención y atención en poblaciones pediátricas clínicamente vulnerables.
En resumen, este estudio muestra un mayor riesgo de PASC en niños y adolescentes tras la reinfección por SARS-CoV-2. Estos hallazgos se suman a la evidencia previa que vincula la COVID-19 persistente pediátrica con efectos multisistémicos y resaltan la necesidad de promover la vacunación en poblaciones más jóvenes y respaldar la investigación en curso para comprender mejor el PASC, identificar subgrupos de alto riesgo y mejorar las estrategias de prevención y atención.
Colaboradores
El estudio fue conceptualizado por BZ, QW, RJ, TZ, JSM, CBF y YC. BZ, QW, RJ, TZ, JSM y YC contribuyeron a la metodología estadística. El análisis de datos fue realizado por BZ, QW y TZ. Los datos fueron accedidos por BZ, QW, TZ, RJ, MJB, YB, EAC, CHC, LGC, DF, CRH, SK, NL, DML, ML, ASMM, HTS, SS, BWT, DAW, CBF y YC. La curación de datos fue realizada por MJB, YB, EAC, CHC, LGC, DF, CRH, SK, NL, DML, ML, ASMM, HTS, SS, BWT, DAW y CBF. CBF y YC han accedido y verificado todos los datos. BZ, QW, RJ, TZ, JSM y YC escribieron el primer borrador del manuscrito. Todos los autores (incluido FB) revisaron, editaron y dieron su aprobación final al manuscrito, y fueron los responsables de la decisión de enviarlo para su publicación. La supervisión estuvo a cargo de RJ, JSM, CBF y YC. La administración del proyecto estuvo a cargo de BZ y YC. La financiación fue conseguida por CBF y YC.
Intercambio de datos
Los resultados presentados en este manuscrito se basan en datos detallados de pacientes individuales recopilados como parte del programa RECOVER. Debido al alto riesgo de reidentificación debido al número de patrones únicos en los datos, las regulaciones de privacidad del paciente nos prohíben divulgarlos públicamente. Los datos se mantienen en un enclave seguro, y el centro coordinador del programa gestiona el acceso para cumplir con los requisitos regulatorios y del programa. Las solicitudes de acceso a los datos deben dirigirse al Centro de Coordinación Pediátrica de Historias Clínicas Electrónicas de RECOVER ( [email protected] ).
Declaración de intereses
RJ es consultor para AstraZeneca, Seqirus, Gilead y Sanofi; recibe un estipendio editorial de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas; apoyo para investigación de GSK; y regalías de Up To Date (Wolters Kluwer). DML recibió financiación institucional de la Iniciativa de Investigación de COVID para Mejorar la Recuperación (RECOVER) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) a través de un subcontrato de Joan and Sanford I Weill Medical College de la Universidad de Cornell (ID de la oficina de subvenciones SP0072825). ASMM recibió financiación institucional del Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente (PCORI) para la creación del Modelo de Datos Común de PCORnet, y de la Iniciativa RECOVER de los NIH a través de la Universidad de Missouri como investigador principal del sitio y se desempeña como miembro de la junta de la Fundación i2b2 tranSMART, una organización sin fines de lucro que apoya el desarrollo de la plataforma informática i2b2. Todos los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue financiado por el NIH (acuerdo OTA OT2HL161847–01), como parte de la Iniciativa RECOVER. PaTH es un socio de red en PCORnet, que fue desarrollado con fondos del PCORI, y es un proveedor de datos para RECOVER. La participación de PaTH en PCORnet está financiada a través de PCORI (premio RI-PITT-01-PS1). Esta Iniciativa RECOVER busca comprender, tratar y prevenir las secuelas post-agudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC). Agradecemos al Grupo Nacional de Participación Comunitaria, a todos los pacientes, cuidadores y representantes de la comunidad, y a todos los participantes inscritos en la Iniciativa RECOVER. También agradecemos al representante de pacientes Aaron Thomas Martinez por las útiles sugerencias con respecto al manuscrito. Este manuscrito es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de la Iniciativa RECOVER, el NIH u otros financiadores.
Material complementario (1)
Apéndice suplementario
Referencias
RECUPERAR
¿Qué es la COVID prolongada?
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)
Conceptos básicos de la COVID prolongada
https://www.cdc.gov/long-covid/about/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcovid%2Fefectos-a-largo-plazo%2Findex.html
Fecha: 2025
Fecha de acceso: 24 de noviembre de 2024
Thaweethai, T ∙ Jolley, SE ∙ Karlson, EW ∙ et al.
Desarrollo de una definición de secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2
JAMA. 2023; 329 :1934-1946
Al-Aly, Z ∙ Xie, Y ∙ Bowe, B
Caracterización de alta dimensión de las secuelas post-agudas de la COVID-19
Naturaleza. 2021; 594 :259-264
Gross, RS ∙ Thaweethai, T ∙ Kleinman, LC ∙ y otros.
Caracterización de la COVID prolongada en niños y adolescentes
JAMA. 2024; 332 :1174-1188
Rao, S ∙ Lee, GM ∙ Razzaghi, H ∙ et al.
Características clínicas y carga de secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2 en niños y adolescentes
JAMA Pediatr. 2022; 176 :1000-1009
Rao, S ∙ Gross, RS ∙ Mohandas, S ∙ et al.
Secuelas postagudas del SARS-CoV-2 en niños
Pediatría. 2024; 153 , e2023062570
Zhang, D ∙ Stein, R ∙ Lu, Y ∙ et al.
Resultados del tracto gastrointestinal pediátrico durante la fase posaguda de la COVID-19
JAMA Netw Open. 2025; 8 :e2458366
Chen, Y ∙ Lu, Y ∙ Tong, J ∙ et al.
¿Aumenta la infección por SARS-CoV-2 la frecuencia y el riesgo de enfermedades neuropsiquiátricas y relacionadas? Hallazgos de los análisis de diferencias en diferencias
Res. Cuadrada 2025;
Publicado en línea el 8 de enero. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5621095/v1
(preimpresión).
Medić, S ∙ Anastassopoulou, C ∙ Lozanov-Crvenković, Z ∙ et al.
Riesgo y gravedad de las reinfecciones por SARS-CoV-2 durante 2020-2022 en Vojvodina, Serbia: un estudio observacional a nivel poblacional
Revista de Salud Lanceta Europea 2022;
Publicado en línea el 20 de septiembre. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100453
Klaassen, F ∙ Chitwood, MH ∙ Cohen, T ∙ et al.
Cambios en la inmunidad de la población frente a la infección y la enfermedad grave causada por las variantes ómicron del coronavirus 2, causante del síndrome respiratorio agudo severo, en Estados Unidos entre diciembre de 2021 y noviembre de 2022
Clin Infect Dis. 2023; 77 :355-361
Mensah, AA ∙ Lacy, J ∙ Stowe, J ∙ y otros.
Gravedad de la enfermedad durante la reinfección por SARS-COV-2: un estudio a nivel nacional
J Infect. 2022; 84 :542-550
Wei, J ∙ Stoesser, N ∙ Matthews, PC ∙ et al.
Riesgo de reinfección por SARS-CoV-2 durante múltiples olas de variantes ómicras en la población general del Reino Unido
Comunión Nacional. 2024; 15 , 1008
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
Cobertura de vacunación contra la COVID-19 e intención de vacunación, niños de 6 meses a 17 años, Estados Unidos
https://www.cdc.gov/covidvaxview/panel-semanal/cobertura-de-vacunacion-infantil.html
Fecha: 2025
Fecha de acceso: 25 de febrero de 2025
Bowe, B ∙ Xie, Y ∙ Al-Aly, Z
Secuelas agudas y postagudas asociadas a la reinfección por SARS-CoV-2
Medicina Natural 2022; 28 :2398-2405
Jaramillo, M ∙ Thyvalikakath, TP ∙ Eckert, G ∙ et al.
Características de la percepción quimiosensorial en la COVID prolongada y la reinfección por COVID
J Clin Med. 2023; 12 , 3598
Babalola, TK ∙ Clouston, SAP ∙ Sekendiz, Z ∙ et al.
Reinfección por SARS-COV-2 e incidencia de secuelas post-agudas de COVID-19 (PASC) entre trabajadores esenciales en Nueva York: un estudio de cohorte retrospectivo
Lancet Reg Health Am. 2025; 42 , 100984
Bosworth, ML ∙ Shenhuy, B ∙ Walker, AS ∙ y otros.
Riesgo de nueva aparición de COVID prolongada tras la reinfección por coronavirus 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo: un estudio de cohorte comunitario
Foro Abierto Infect Dis. 2023; 11 , ofad493
Hadley, E ∙ Yoo, YJ ∙ Patel, S ∙ et al.
Perspectivas de un estudio de cohorte basado en el registro electrónico N3C RECOVER que caracteriza las reinfecciones por SARS-CoV-2 y la COVID prolongada
Commun Med (Londres). 2024; 4 :129
Pinto Pereira, SM ∙ Mensah, A ∙ Nugawela, MD ∙ et al.
COVID persistente en niños y jóvenes tras infección o reinfección con la variante ómicron: un estudio observacional prospectivo
J Pediatr. 2023; 259 , 113463
Pinto Pereira, SM ∙ Nugawela, MD ∙ Stephenson, T ∙ et al.
Estado post-Covid-19 (COVID persistente) en niños y jóvenes 12 meses después de la infección o reinfección con la variante ómicron: un estudio observacional prospectivo
Sci Rep. 2024; 14 , 9957
Foret-Bruno, P ∙ Shafran, R ∙ Stephenson, T ∙ et al.
Prevalencia y coexistencia de deterioro cognitivo en niños y jóvenes hasta 12 meses después de la infección por SARS-CoV-2 (variante ómicron)
Inmunología del comportamiento cerebral. 2024; 119 :989-994
Oficina de Estadísticas Nacionales
COVID persistente autonotificado de nueva aparición tras una reinfección por coronavirus (COVID-19) en el Reino Unido: 23 de febrero de 2023
https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/newonsetselfreportedlongcovidaftercoronaviruscovid19reinfectionintheuk/latest
Fecha: 2023
Fecha de acceso: 2 de junio de 2025
Razzaghi, H ∙ Forrest, CB ∙ Hirabayashi, K ∙ et al.
Eficacia de la vacuna contra la COVID persistente en niños
Pediatría. 2024; 153 , e2023064446
Zhang, B ∙ Thacker, D ∙ Zhou, T ∙ y otros.
Secuelas cardiovasculares post-agudas del SARS-CoV-2 en niños y adolescentes: estudio de cohorte utilizando historias clínicas electrónicas
Comunión Nacional 2025; 16 , 3445
Li, L ∙ Zhou, T ∙ Lu, Y ∙ et al.
Función renal después de la COVID-19 en niños y adolescentes
JAMA Netw Open. 2025; 8 , e254129
Zhou, T ∙ Zhang, B ∙ Zhang, D ∙ y otros.
Índice de masa corporal y secuelas postagudas de la infección por SARS-CoV-2 en niños y adultos jóvenes
Abierto de la Red JAMA. 2024; 7 , e2441970
Zhang, D ∙ Zhang, B ∙ Wu, Q ∙ et al.
Diferencias raciales/étnicas en las secuelas post-agudas del SARS-CoV-2 en niños y adolescentes en los Estados Unidos
Comunión Nacional. 2025; 16 :878
Hardin, AP ∙ Hackell, JM ∙ Simon, GR ∙ et al.
Límite de edad en pediatría
Pediatría. 2017; 140 , e20172151
Zang, C ∙ Zhang, H ∙ Xu, J ∙ et al.
Emulación de ensayos de alto rendimiento para la reutilización de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer con datos del mundo real
Comunión Nacional 2023; 14 , 8180
Simon, TD ∙ Haaland, W ∙ Hawley, K ∙ et al.
Desarrollo y validación del Algoritmo de Complejidad Médica Pediátrica (PMCA) versión 3.0
Pediatría Académica. 2018; 18 :577-580
Hernán, MA ∙ Robins, JM
Uso de big data para emular un ensayo objetivo cuando no hay disponible un ensayo aleatorio
Am J Epidemiol. 2016; 183 :758-764
Dagan, N ∙ Barda, N ∙ Kepten, E ∙ et al.
Vacuna de ARNm BNT162b2 contra la COVID-19 en un contexto de vacunación masiva a nivel nacional
N Inglés J Med. 2021; 384 :1412-1423
Zou, G
Un enfoque de regresión de Poisson modificado para estudios prospectivos con datos binarios
Am J Epidemiol. 2004; 159 :702-706
Groenlandia, S ∙ Pearl, J ∙ Robins, JM
Confusión y colapsabilidad en la inferencia causal
Ciencia estadística 1999; 14 :29-46
Wu, Q ∙ Tong, J ∙ Zhang, B ∙ et al.
Eficacia en el mundo real de BNT162b2 contra infecciones y enfermedades graves en niños y adolescentes
Ann Intern Med. 2024; 177 :165-176
Schuemie, MJ ∙ Ryan, PB ∙ DuMouchel, W ∙ y otros.
Interpretación de estudios observacionales: por qué es necesaria la calibración empírica para corregir los valores p
Stat Med. 2014; 33 :209-218
Schuemie, MJ ∙ Hripcsak, G ∙ Ryan, PB ∙ y otros.
Calibración del intervalo de confianza empírico para estudios de estimación de efectos a nivel poblacional en datos observacionales de atención médica
Proc Natl Acad Sci EE. UU . 2018; 115 :2571-2577
OMS
Definición de caso clínico de la condición post-COVID-19 según consenso Delphi, 6 de octubre de 2021
https://www.who.int/publications/i/item/OMS-2019-nCoV-Condición_post_COVID-19-Definición_de_caso_clínico-2021.1
Fecha: 2021
Fecha de acceso: 24 de noviembre de 2024
Wang, L ∙ Nicols, A ∙ Turtle, L ∙ et al.
Memoria inmunitaria de las células T después de la COVID-19 y la vacunación
BMJ Med. 2023; 2 , e000468
Chemaitelly, H ∙ Ayoub, HH ∙ Coyle, P ∙ et al.
Protección diferencial contra la reinfección por SARS-CoV-2 antes y después del ómicrón
Naturaleza. 2025; 639 :1024-1031
Ma, KC ∙ Dorabawila, V ∙ León, TM ∙ et al.
Tendencias en las reinfecciones por SARS-CoV-2 confirmadas por laboratorio y las hospitalizaciones y muertes asociadas entre adultos ≥18 años: 18 jurisdicciones de EE. UU., septiembre de 2021 a diciembre de 2022
Informe semanal de mortalidad MMWR 2023; 72 :683-689
Buonsenso, D ∙ Cotugno, N ∙ Amodio, D ∙ et al.
Distintas firmas proinflamatorias y proangiogenéticas distinguen a los niños con COVID prolongada de los controles
Pediatr Res. 2025;
Publicado en línea el 24 de enero. https://doi.org/10.1038/s41390-025-03837-0
