Intervalos de referencia sostenibles y límites de decisión

Introducción

La interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio es fundamental para la toma de decisiones clínicas; sin embargo, enfrenta desafíos significativos debido a la falta de intervalos de referencia (IR) estandarizados y límites de decisión clínica (CDL). Tradicionalmente, diferentes laboratorios han empleado diferentes IR incluso para procedimientos de prueba idénticos. Esta inconsistencia dificulta la comparabilidad entre instituciones y complica la atención longitudinal al paciente en sistemas que dependen de historias clínicas electrónicas. Recientemente, los avances en metodologías estadísticas, como los métodos indirectos que utilizan grandes conjuntos de datos de poblaciones mixtas, han permitido a los laboratorios estimar IR más consistentes. Este documento explora el concepto de IR sostenibles y marcos de CDL diseñados para mejorar la confiabilidad, la comparabilidad y la utilidad clínica mediante la estandarización, la armonización y el aseguramiento continuo de la calidad. Al integrar datos de estudios multicéntricos y aplicar métodos analíticos robustos, los IR sostenibles y los CDL buscan respaldar las prácticas médicas basadas en la evidencia y mejorar los resultados de los pacientes.

Intervalos de referencia sostenibles

Uno de los impulsores del desarrollo de los intervalos de referencia (IR) es el uso creciente de los registros electrónicos de pacientes, especialmente cuando los datos de los pacientes deben compararse entre diferentes laboratorios o incluso presentarse acumulativamente en el expediente del paciente. Surge el problema de que ni los IR ni los límites de decisión se establecen con suficiente estandarización. Por lo tanto, los laboratorios a menudo utilizan IR diferentes incluso para los mismos procedimientos de prueba y sistemas de análisis. Además, durante muchos años el dogma fue que los diferentes sistemas de análisis imposibilitan el uso de IR comunes. En última instancia, fue precisamente este dogma el que condujo al desarrollo de métodos estadísticos que permiten a cada laboratorio establecer sus propios IR. Estos llamados «métodos indirectos» utilizan los resultados de las mediciones de una población mixta (sana y enferma), que pueden obtenerse, por ejemplo, de los sistemas de información del laboratorio, para estimar los IR. La difusión de estos métodos indicó que las estimaciones en diferentes centros producían IR suficientemente similares para varios analitos En este punto, debe tenerse en cuenta que los IR analizados aquí son IR “clásicos” (basados ​​en datos poblacionales) y no deben confundirse con intervalos de referencia personalizados [ 1 ] o intervalos de referencia multivariados [ 2 ].

Estos hallazgos han dado lugar a varios estudios: En Alemania, la red PEDREF [ 3 ], junto con la sección DGKL sobre IR (Sociedad Alemana de Química Clínica y Medicina de Laboratorio), ha resumido datos de varios hospitales universitarios y los ha probado con respecto a las diferencias entre los laboratorios, enfatizando que solo se utilizó un sistema de análisis (fabricante). El acuerdo de los resultados fue impresionante y permitió una evaluación conjunta de los datos [ 4 ], 5 ]. Los límites de referencia recientemente estimados, como los de otros grupos de trabajo, se denominaron los llamados “límites de referencia comunes” y ya se pueden utilizar prácticamente en la rutina clínica en el sitio web pedref.org [ 3 ]. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los “IR comunes” no son fácilmente transferibles incluso cuando se utiliza la misma metodología de medición e instrumentos, ya que los IR dependen de condiciones preanalíticas o extraanalíticas [ 6 ], lo que lleva a la necesidad de validarlos y controlar estas condiciones. Por ejemplo, los intervalos de referencia para la GGT obtenida en Alemania y Grecia difieren, a pesar de utilizar los mismos sistemas Abbott [ 7 ]. Se sugiere que las variaciones en los hábitos alimentarios son una posible causa. Otro estudio, que utilizó Nigeria como caso de estudio, demostró que los intervalos de referencia para la hemoglobina obtenida en Norteamérica y Europa no son aplicables a las condiciones africanas [ 8 ], lo que indica disparidades étnicas. Sin embargo, incluso dentro de una población suficientemente bien definida, como Alemania, numerosos factores extraanalíticos conocidos pueden influir en los resultados, incluida la posición corporal (acostado o sentado) durante la extracción de sangre.

El trabajo sobre la estimación de IR comunes mediante métodos indirectos fue promovido por el grupo CALIPER de la CSCC (Sociedad Canadiense de Química Clínica), que previamente se había concentrado en estudios directos sobre la estimación de IR. El Grupo CALIPER había realizado estudios directos exhaustivos sobre IR en niños en Canadá y los había publicado. Con base en muestras de más de 15.000 niños y adolescentes sanos, CALIPER pudo determinar IR pediátricos específicos para la edad y el género para más de 200 marcadores bioquímicos [ 7 ]. Con base en los resultados de los estudios directos, que aún hoy se consideran el estándar de oro [ 8 ], el grupo de trabajo recopiló datos adicionales de laboratorios para su análisis mediante métodos indirectos. Las primeras evaluaciones se llevaron a cabo con el algoritmo TML (Truncated Minimum Likelihood) [ 9 ], que luego fue reemplazado por el algoritmo refineR [ 10 ]. Paralelamente a los esfuerzos por mejorar los IR pediátricos, el CSCC se ha centrado en la armonización de los IR para adultos mediante el uso de métodos indirectos de estimación de referencia en un “enfoque de análisis de big data”. En un estudio publicado en 2023 en Clinical Chemistry, se presentó este método para la derivación de IR comunes para 16 analitos para adultos [ 11 ]. Este enfoque integró datos de nueve laboratorios de Canadá con diferentes plataformas de análisis utilizando el algoritmo refineR. Como parte del estudio, se establecieron con éxito IR armonizados para analitos como AP, albúmina, cloruro, LDH, magnesio, fosfato, potasio y proteína total, que cumplieron con los criterios de verificación de los diversos laboratorios y fabricantes. Sin embargo, algunos analitos también revelaron los límites del enfoque y requirieron más investigaciones debido a discrepancias en la verificación o rangos de referencia excesivamente amplios (en particular para métodos basados ​​en inmunoensayos). En el Simposio de la IFCC en Bruselas [ 12 ], el grupo CALIPER presentó la importancia de integrar los IR pediátricos con los IR armonizados recientemente derivados para adultos como un paso crucial hacia la creación de un marco uniforme y basado en evidencia para interpretar los análisis de laboratorio en Canadá [ 12 ].

Con una estandarización adecuada o un enfoque relacionado con el método, se pueden establecer IR entre laboratorios (IR comunes). Naturalmente, este enfoque tiene sus limitaciones; por lo tanto, en ausencia de estandarización, varios grupos de trabajo buscaron la armonización. Un ejemplo destacado es el trabajo del Comité para Intervalos de Referencia Comunes en Australia (AACB CCRI), que identificó el historial clínico electrónico (eHMR) y la necesidad de integrar los resultados de un solo paciente en diferentes proveedores de patología, independientemente del método, las unidades o los IR, como impulsores clave de la armonización. Para lograr informes de laboratorio armonizados y reducir la confusión tanto para médicos como para pacientes, el gobierno australiano lanzó el proyecto de Estandarización de Terminología y Unidades de Patología (PUTS) en 2011. Esta iniciativa armonizó con éxito los IR para más de 18 analitos, con desarrollos en curso accesibles a través del sitio web de RCPA [ 13 ].

Estos diversos estudios plantearon la cuestión de si es posible establecer IR sostenibles. Los IR sostenibles se refieren a la estimación de IR que incorporan una estratificación exhaustiva y clínicamente relevante, y se complementan con información como el método analítico, con el objetivo final de promover la fiabilidad y la coherencia a largo plazo en la interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio y los diagnósticos derivados de ellos. Concretamente, esto requiere que, además del tipo de muestra analizada, también se informe el método de medición para permitir la comparabilidad o para señalar explícitamente la no comparabilidad. El concepto también exige una consideración adecuada de factores como la edad, el sexo, el origen étnico, si es necesario, y la región geográfica. Además, es indispensable una terminología uniforme en este marco. Los IR sostenibles tienen en cuenta estas variables y pueden incluir la definición de intervalos muy específicos para distintos grupos de pacientes. Cabe destacar que si dos instrumentos o métodos en diferentes laboratorios no están estandarizados o armonizados, sus IR no deben considerarse intercambiables. Como se mencionó anteriormente, las variables extraanalíticas podrían afectar a los IR; por lo tanto, una definición clara y un control exhaustivo de estas variables es un requisito previo obligatorio. Por lo tanto, la armonización o estandarización no debe limitarse a la fase analítica, sino extenderse también a la fase preanalítica o extraanalítica. Por lo tanto, el establecimiento de IR sostenibles debe basarse en estudios multicéntricos, empleando métodos directos o indirectos, y posteriormente someterse a una validación externa independiente.

Límites de decisión sostenibles

El concepto y la definición de RI deben mantenerse claramente separados de los límites de decisión clínica (CDL), que son límites o valores de corte determinados por estudios clínicos que se asocian con un riesgo o resultado clínico específico [ 14 ]. Como los RI se derivan de la población no afectada (general) y se basan en el intervalo central del 95 % de la distribución de referencia, los CDL se derivan de grupos de pacientes afectados y normalmente se basan en estudios de resultados clínicos. Los métodos estadísticos (p. ej., ROC) intentan identificar subgrupos clínicos con la mejor sensibilidad y especificidad. Por lo tanto, los CDL sostenibles deben basarse en la estratificación del riesgo clínicamente relevante con respecto a la pregunta clínica y deben reflejar explícitamente el método analítico. En comparación con los RI, parece ser más complicado establecer la sostenibilidad de los CDL, ya que las opciones de tratamiento (nuevos productos farmacéuticos) suelen cambiar más rápido que las características de una población de referencia. Además, los estudios clínicos pueden identificar nuevas clases de riesgo que conduzcan a nuevos límites de decisión. Un ejemplo destacado en el que los CDL cambiaron con el tiempo es el colesterol LDL [ 15 ]: en 1988, si los individuos continuaban teniendo colesterol LDL ≥ 130 mg/dL, se recomendaba la intervención farmacológica. En 1993, el objetivo de tratamiento del colesterol LDL se redujo de <130 mg/dL a <100 mg/dL. En 2004, un objetivo de tratamiento óptimo de colesterol LDL <70 mg/dL estableció el límite de decisión para pacientes con enfermedad coronaria y otros factores de riesgo como la diabetes. El límite de decisión y el objetivo de <70 mg/dL siguieron siendo el estándar clínico durante más de una década, pero se redujeron a <55 mg/dL respectivamente <40 mg/dL (óptimo) en 2019 y 2022 (directrices de consenso de ESC/EAS y ACC) [ 15 ].

Un problema general que ocurre en la sostenibilidad de los CDL es la transferibilidad y es bien conocido a partir de los RI. Diferentes poblaciones clínicas, la falta de información sobre los métodos y su calidad utilizados en estudios clínicos podrían obstaculizar la transferencia directa. Esto se ha demostrado para las troponinas cardíacas donde el límite de referencia superior del percentil 99 de la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTn) de una población de referencia sana se utiliza como límite de decisión para diagnosticar el infarto agudo de miocardio. Los umbrales actuales de hs-cTnT (Roche) y hs-cTnI (Abbott) son 14 y 26 ng/L, respectivamente. En un estudio directo independiente con una población de referencia sana el límite superior de hs-cTnT y hs-cTnI fueron 15 y 13 ng/L, respectivamente [ 16 ] mostrando que la transferibilidad depende en gran medida de la población estudiada y el método de medición utilizado. Muy a menudo los límites de decisión se utilizan como límites universales sin abordar los problemas de transferibilidad. Además, la dependencia de la edad, que ya ha dado lugar a intervalos continuos en el caso de los RI, a menudo se ignora en el caso de los CDL.

Dado que la historia clínica electrónica es uno de los factores clave para la sostenibilidad de los intervalos de referencia y los límites de decisión, la DGKL desarrolló el concepto zlog, que ofrece una solución para estandarizar los resultados con respecto a sus límites de referencia [ 17 ]. Este concepto se basa en IR de alta calidad y específicos del método, pero puede facilitar la presentación de resultados entre laboratorios con diferentes tecnologías de medición de forma comparable, incluso en un informe acumulativo. En el contexto de la estandarización de los límites guía que se analiza en este documento, la transformación zlog puede aplicarse no solo a mediciones individuales en pacientes, sino también a los límites de decisión para facilitar la comparabilidad entre diferentes laboratorios.

Conclusiones

En conjunto, el concepto de IR sostenibles o CDL requiere requisitos básicos ilustrados en la Figura 1 :

1. Resultados de medición comparables y fiables entre diferentes laboratorios y a lo largo del tiempo. Este objetivo debe lograrse principalmente mediante la estandarización y, cuando esto no sea posible, mediante la armonización. Mientras que la estandarización garantiza la trazabilidad al SI, la armonización la garantiza a un sistema de referencia acordado por convención [ 17 ].

2. Se debe definir la información pertinente sobre los límites de referencia. Es necesario establecer el concepto de información mínima sobre IR (MIORIDL).

3. Infraestructura de datos con estándares sintácticos y semánticos para informes (por ejemplo, SNOMED CT, LOINC y UCUM en HL7/FHIR [ 18 ]).

4. Se necesita un marco de calidad que clasifique los diferentes tipos de IR según su importancia para el paciente. Es necesario desarrollar una jerarquía para los IR y, en segundo lugar, para los límites de decisión.

Figura 1:

Pilares clave y estructuras de apoyo que permiten IR y CDL sostenibles

Si se cumplen estos requisitos, se obtendrán RI y CDL sostenibles y transferibles. La estandarización es sin duda el requisito más importante, pero también el más difícil de implementar. Hasta ahora, se ha conseguido la trazabilidad metrológica para una serie de analitos relevantes; en la base de datos del JCTLM se enumeran más de 160 mensurandos [ 19 ], pero esto no significa necesariamente que todos los laboratorios y todos los fabricantes utilicen los materiales de referencia o los procedimientos de medición de referencia correspondientes. Además, los grandes laboratorios ofrecen un espectro sustancialmente más amplio de mensurandos para los que aún no se ha conseguido la trazabilidad metrológica. Dado que las decisiones pertinentes se toman en función de los límites de referencia o de decisión, también es importante que los médicos sepan si el límite es un límite de referencia o un límite de decisión clínica y si estos son sostenibles y, por lo tanto, transferibles. Por lo tanto, esta información debería incluirse en los informes y ser claramente identificable.

En última instancia, las IR o CDL sostenibles son una consecuencia de la estandarización y la armonización bajo una garantía de calidad constante.