Medicina Basada en la evidencia en Gastroenterología

Javier Chahuán A.¹, Margarita Pizarro R.¹, Luis A. Díaz P.¹, Alejandro Villalón F.³ y Arnoldo Riquelme P.^1,2

Resumen

Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria Gram negativa que sobrevive a la acidez gástrica. Se estima que aproximadamente el 50% de la población mundial es portadora de esta infección, siendo mayor la prevalencia en poblaciones africanas y latinoamericanas. Entre las manifestaciones clínicas asociadas a esta infección se encuentra gastritis, úlceras pépticas, linfoma MALT, cáncer gástrico y otras patologías extradigestivas. La infección crónica por H. pylori es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de CG. Existen diversos métodos diagnósticos para detectar la infección por H. pylori, los métodos invasivos más utilizados son la prueba rápida de ureasa y tinción de Giemsa en biopsias gástricas. El cultivo y las técnicas moleculares son de gran utilidad para el estudio de presencia de H. pylori y estudios de resistencia antibiótica, pero suelen estar poco disponibles en los centros de atención en salud. Los métodos no invasivos más utilizados son la prueba de aire espirado con urea marcada y antígeno bacteriano en deposiciones. Los estudios serológicos son utilizados para estudios poblacionales. El uso e indicación de cada uno de los métodos de diagnóstico para la detección de infección por H. pylori, dependerá de las manifestaciones clínicas, los factores de riesgo de CG y la edad del paciente.

Palabras clave: Helicobacter pylori, diagnóstico, pruebas diagnósticas, úlcera péptica, cáncer gástrico.

Introducción

Helicobacter pylori (H. pylori) ha convivido con la humanidad desde hace miles de años. Estudios de migración sugieren que la bacteria se diseminó desde África, con los humanos, hace 60.000 años¹. En 1983 Robin Warren y Barry Marshall describieron el papel etiológico de esta bacteria en la gastritis y úlcera péptica², recibiendo el premio Nobel de Medicina el año 2005. El uso de antibióticos redujo de manera

radical la recurrencia de úlceras gástricas y duodena- les, así como la necesidad de su resolución quirúrgica y las respectivas complicaciones³. La Organización Mundial de la Salud clasificó la infección crónica por pylori como un carcinógeno tipo I en 1994⁴ y la reconfirmó en 2009⁵. pylori infecta a aproximadamente la mitad de la población mundial⁶. Su prevalencia varía de acuerdo con la geografía, demografía, raza/etnia, y factores socioeconómicos, siendo más alta en países en vías

de desarrollo^6-8. Adicionalmente, dentro de un mismo país, se observan diferencias en la prevalencia⁹. En la Figura 1 se presenta una estimación de la prevalencia de infección por H. pylori en distintas regiones del mundo, con cifras de 70% o más en países de Latinoa- mérica y África. Chile es considerado como un país de alta prevalencia de infección por H. pylori, con cifras de hasta ¾ de la población en algunos estudios^10,11.

H pylori es una bacteria Gram negativa, espiroidea y flagelada, capaz de sobrevivir a la acidez gástrica a través de la acción de la ureasa¹³. Esta enzima convierte la urea, presente en el lumen gástrico, en dióxido de carbono y amoníaco, lo que alcaliniza el medio alrededor de la bacteria. Una vez en el lumen gástrico, la bacteria se mueve a través de la capa de mucus, y alcanza la superficie apical de las células del epitelio gástrico¹³. Todos los individuos infectados por H. pylori desarrollan gastritis, ya sea una pangas- tritis o una gastritis de predominio antral¹⁴, siendo una infección fundamentalmente asintomática¹⁵. Sin embargo, en algunos individuos se asocia a distintas patologías gastrointestinales. Alrededor de 1-10% de los pacientes infectados por H. pylori desarrollan úl- cera péptica (gástrica o duodenal)¹⁶. Los pacientes con úlceras gástricas se caracterizan por una reducción de secreción ácida gástrica, una pangastritis predomi- nante del cuerpo gástrico y una probabilidad mayor
de progresión hacia gastritis atrófica¹⁷. En contraste, en los pacientes con úlceras duodenales, la infección por H. pylori provoca inflamación de la mucosa gás- trica antral y aumento de secreción de gastrina¹⁸. La infección por H. pylori contribuye a la carcinogénesis gástrica, produciendo una inflamación persistente y cambios moleculares (genéticos y epigenéticos), que contribuyen a inestabilidad del epitelio. El riesgo de CG está influido tanto por factores del huésped como de virulencia bacterianos, entre los que principal- mente se incluye CagA y VacA^17,19. La infección por
1. pylori se relaciona, además, con el desarrollo del linfoma de MALT (tejido linfoide asociado a muco- sas, mucosa associated lymphoid tissue, en inglés) y se presenta en < 0,01% de los pacientes infectados. En la mayoría de los pacientes, la erradicación del
2. pylori produce la curación de la enfermedad sin necesidad de otro tipo de tratamiento²⁰. La infección por H. pylori también se ha relacionado en algunos casos con patologías extradigestivas, entre las que se encuentran las siguientes:
Anemia ferropriva no explicada, donde un meta- análisis realizado por Hudak y colaboradores²¹ mostró que los individuos infectados por H. pylori tienen mayor probabilidad de padecer anemia por deficiencia de hierro, en comparación con aquellos no infectados.

Púrpura trombocitopénico idiopático (PTI): donde la erradicación de la bacteria se relaciona con un incremento del conteo plaquetario en más de 50% de los pacientes²².
Deficiencia de vitamina B12: la infección por pylori puede causar malabsorción de algunos mi- cronutrientes entre los que se encuentra la vitamina

B₁₂. El tratamiento de la infección se asocia a un incremento de los niveles de esta vitamina²³.

Otros estudios sugieren que la infección por pylori se relaciona con patologías neurológicas, cardiovasculares, endocrinológicas, y dermatológi- cas, pero se requiere mayor evidencia para aceptar o refutar estas asociaciones²⁴.

El mecanismo exacto de transmisión de H. pylori no es conocido. La vía de contagio más aceptada es de persona a persona, a través de contacto oral- oral, fecal-oral o ambas, probablemente durante la infancia, influyendo el bajo nivel socioeconómico, las condiciones de hacinamiento, la existencia de un familiar portador de H. pylori y el consumo de agua no potable²⁵.

Las indicaciones de tratamiento de erradicación son diversas, y la terapia estándar de primera línea en Chile combina un inhibidor de la bomba de protones con amoxicilina y claritromicina. Existe una creciente resistencia antimicrobiana en H. pylori, lo que ha motivado el desarrollo de esquemas alternativos de cuadriterapia, como aquellos que incluyen bismuto²⁶. Dada la heterogeneidad poblacional en la prevalencia de infección por H. pylori, manifestaciones clínicas y resistencia antimicrobiana, se recomienda que la toma de decisiones, clínicas y de salud pública, se basen en evidencia local.

Diagnóstico de la infección por H. pylori

Para el diagnóstico se cuenta con múltiples mé- todos, tanto invasivos como no invasivos. No existe un gold standard bien definido, siendo muchas veces considerada la combinación de métodos diagnóstico como el gold standard²⁷. En ese contexto, al evaluar la sensibilidad y especificidad de los distintos méto- dos diagnósticos, se debe considerar cuál es el gold standard utilizado (Tabla 1).

Métodos invasivos

Prueba rápida de ureasa (PRU)

Es una prueba indirecta de la presencia de H. pylori en la mucosa gástrica. Solo detecta infección activa, a diferencia de la serología. La prueba requiere una biopsia gástrica, que se añade a un dispositivo, donde la muestra se une a urea y luego se detectan los productos de la hidrólisis de urea, amonio o dióxido de carbono, dada la presencia de la enzima ureasa, en la bacteria²⁸ (Figura 2A). Una PRU (+) requiere alrededor de 10⁵ H. pylori en la muestra²⁸. La velo- cidad de la reacción de la PRU depende de la carga bacteriana y la temperatura. Existen falsos negativos, en contexto de uso de inhibidores de bomba de proto- nes, bismuto, antibióticos o la presencia de metaplasia intestinal²⁸. Los falsos positivos son raros y ocurren cuando hay presencia de otros microorganismos pro- ductores de ureasa²⁹ los que, con baja probabilidad, se encontrarán presentes en concentración suficiente para producir un resultado positivo. La PRU no se recomienda para chequear la erradicación, salvo que haya indicación de endoscopia digestiva¹⁴.

Histología

En muchos estudios se considera esta técnica como el gold standard. Para la histología se deben tomar muestras de biopsia gástrica, las que serán evaluadas por un patólogo. Existen diferentes tinciones para la búsqueda de H. pylori dentro de las que encontramos hematoxilina-eosina, además de otras como Genta, Warthin-Starry de plata y Giemsa. La tinción de Giemsa modificada sería la primera opción, por ser más barata y reproducible con buenos resultados, ade- más, podría tener más especificidad que la tinción con hematoxilina-eosina^30,31. Se podría considerar añadir inmunohistoquímica a casos con gastritis crónica, gastritis atrófica y metaplasia intestinal, o en segui- miento de biopsias luego de erradicación¹⁴. Respecto a las muestras, el protocolo de Sydney modificado³², el cual se usa como estándar para reportar la gastritis de forma universal, incluye 5 biopsias: 2 de antro, 1 de ángulo y 2 de cuerpo gástrico y tiene la ventaja de identificar H. pylori en individuos con gastritis crónica con más de 15-20 años de evolución, con cambios atróficos del antro y consecuente reducción de la población de H. pylori en ese sitio³³. La ventaja de la histología es que, además de informar sobre la presencia de H. pylori, permite evaluar el grado de inflamación. La sensibilidad puede disminuir en pacientes que usan inhibidores de bomba de protones (IBP) y hay que tener precaución en pacientes que usan anticoagulantes o con patologías crónicas, que aumentan el riesgo de sangrado post biopsia³¹. Otra desventaja es que el diagnóstico no es inmediato y es operador dependiente³⁴ .

Cultivo

H. pylori puede ser cultivado desde biopsias gástricas, pero este microorganismo requiere un ambiente microaerofílico y un medio complejo. El aislamiento

de la bacteria es variable, por su dificultad de cultivar, recuperándose el microorganismo de entre 50-70% de los pacientes infectados²⁷. El valor del cultivo es que permite estudiar susceptibilidad antibiótica, lo que fa- cilita guiar el tratamiento, especialmente en pacientes que fallan a la primera línea¹⁴.

Pruebas moleculares

Las pruebas moleculares pueden ser útiles en el diagnóstico de infección por H. pylori. La más uti- lizada es la reacción en cadena de la polimerasa o PCR, la cual permite, además de la detección de bac- terias, evaluar genes patógenos y específicos para la resistencia a antimicrobianos. Para el uso de la PCR, se utilizan genes conservados en la bacteria, tales como ureA, ureC, 16SrRNA, 23SrRNA y Hsp60²⁷. Otra ventaja de este método es que se puede extraer la muestra de la biopsia utilizada para la PRU³⁵. Al- gunos estudios han mostrado sensibilidad para este método de diagnóstico de H. pylori hasta 100% y especificidad 98%³⁶ y algunos autores han planteado que podría ser considerado como el gold standard, al usar partidores específicos para genes conservados de la bacteria²⁷. Su uso se podría considerar en pacientes que acuden a endoscopia digestiva alta bajo condicio- nes supresoras como uso de inhibidores de bomba de protones o uso reciente de antibióticos y en pacientes con fracaso a esquema de primera o segunda línea empírica, ya que cumple con el propósito de estable- cer la presencia de H. pylori y estudiar la resistencia antibiótica por técnicas moleculares.

Métodos no invasivos

Serología

La serología por H. pylori muestra exposición al microorganismo, tiene sensibilidad y especificidad variable según el kit serológico usado³⁷. Una limita- ción de los estudios serológicos es que no detectan infección activa, por lo que no puede usarse para monitorizar la terapia¹⁴. Su uso es de mayor utilidad en estudios poblacionales de prevalencia de infección por H. pylori.

Antígeno en deposiciones de H. pylori

Dentro de estos métodos de detección, existen pruebas que usan la técnica del inmunoensayo enzi- mático y otros que son ensayos inmunocromatográ- ficos rápidos. Algunos utilizan anticuerpos monoclo- nales y otros anticuerpos policlonales específicos para antígenos de H. pylori³⁸. Un estudio turco mostró que, en pacientes dispépticos, considerando la histología y la PRU (+) como diagnóstico de la enfermedad, al analizar 5 antígenos en deposiciones distintos, se ob- tiene una sensibilidad entre 48,9%-92,2% y especifi

cidad entre 87%-94,4%³⁸. Una revisión Cochrane, que comparó de manera indirecta métodos no invasivos, considerando 29 estudios que incluían antígeno en deposiciones (2988 pacientes), con una especificidad fija de 90% e histología como gold standard, encontró una sensibilidad de 83%³⁹ . La ventaja de esta prueba es que es fácil de implementar en distintos centros, y la muestra puede ser tomada en domicilio. Además, el antígeno en deposiciones ha sido evaluado en el con- trol de erradicación de H. pylori, presentando buen rendimiento diagnóstico⁴⁰. Se debe tener precaución en pacientes con diarrea, lo que podría disminuir la sensibilidad de la prueba por la dilución de éste⁴¹. En el consenso de Maastritch V/Florence se considera el antígeno en deposiciones como alternativa para el diagnóstico de erradicación post tratamiento de H. pylori¹⁴.

Prueba de aire espirado

Para esta prueba se utiliza la ingestión de urea marcada con ¹³C o ¹⁴C. Si el H. pylori está presente, la enzima ureasa de la bacteria libera el CO₂ marcado

con el isótopo, lo que es medido y comparado con un valor basal⁴². La sensibilidad y especificidad en general es mayor de 90%⁴³. El ¹⁴C es menos utilizado por ser un isótopo radioactivo que limita su uso en mujeres embarazadas y niños, aunque la dosis de radiación es baja (1microCi)⁴⁴ (Figura 2B). Se deben suspender los IBP previo al examen porque disminu- ye su sensibilidad¹⁴. La ventaja de la prueba de aire espirada es que no es invasiva, y puede ser usada además, para evaluar la erradicación de H. pylori, con un gran rendimiento diagnóstico⁴⁰. Es el método de erradicación sugerido en primer lugar en consenso de Maastritch V/Florence¹⁴.

Métodos diagnósticos y uso de inhibidores de bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos muy usados para aliviar los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)⁴⁹. El uso de ellos interfiere con la sensibilidad de exámenes de CG, incluso en países con bajo riesgo de CG como España⁵⁰. Un artículo recientemente publicado, demostró que la erradicación de H. pylori en familiares de primer grado de pacientes con CG disminuye la aparición de esta patología en 55% con respecto a aquellos no erradicados (seguimiento promedio 9,2 años)⁵¹. Otros estudios también han mostrado que el tratamiento de erradicación de H. pylori es más efectivo en prevenir el CG si el tratamiento es prescrito previo al desarro- llo de lesiones preneoplásicas⁵².

Por lo tanto, la estrategia de uso de los métodos invasivos o no invasivos dependerá de los factores de riesgo de CG que tenga cada paciente. Se consideran factores de riesgo: baja de peso, disfagia, hemorragia digestiva, vómitos o antecedente de CG en familiar de primer grado. Se sugiere un tamizaje selectivo en la población, con el fin de priorizar la búsqueda de pacientes con mayor riesgo de cáncer, sin aumentar de forma desproporcionada los recursos del sistema de salud⁵³ (Figura 3). A modo de ejemplo, se señalan algunos escenarios clínicos en la Tabla 2 con los mé- todos diagnósticos sugeridos.

La infección por H. pylori es un problema glo- bal de salud pública. Su presencia se ha asociado a múltiples patologías, incluyendo ulcera péptica, linfoma MALT gástrico y adenocarcinoma gástrico. Existe una variada disponibilidad de métodos para el diagnóstico de H. pylori y tratamientos para su erra- dicación. Las pruebas se deben elegir de acuerdo con la edad y factores de riesgo de CG de determinados pacientes. En términos generales, se recomiendan estudios no invasivos (antígeno en deposiciones y prueba de aire espirado) en poblaciones de bajo riesgo (menores de 40 años sin síntomas de alarma y sin fac- tores de riesgo de CG) y para control de erradicación de H. pylori. Si el paciente tiene síntomas de alarma, tiene antecedentes de CG familiar de primer grado o es mayor de 40 años, se prefiere el uso de métodos invasivos a través de la endoscopia digestiva alta con

PRU y/o tinción en biopsia gástrica. Si el paciente presenta una condición de subdiagnóstico de H. pylori, como el uso reciente de inhibidores de bomba de protones, uso reciente de antibióticos o fracaso de primera o segunda línea de tratamiento empírico, el cultivo o el uso de métodos moleculares que son más sensibles y específicos en la determinación de la presencia o ausencia de H. pylori, y además, pueden entregar información adicional, respecto a resistencia antibiótica lo que puede servir de guía para la indi- cación de un esquema de erradicación “a la medida” aumentando las chances de erradicación. Teniendo en cuenta la crecente resistencia antimicrobiana de H. pylori y la consecuente disminución en la efectividad de los esquemas convencionales de erradicación, no es posible establecer una recomendación universal de tratamiento. En general, este es un campo de inves- tigación activo y aún con varias preguntas cruciales sin respuesta.

Referencias

1.- Correa P, Piazuelo MB. Evolutionary History of the Helicobacter pylori Genome: Implications for Gastric Carcinogenesis. Gut and liver. 2012; 6:21-8.

2.- Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric

in active chronic gastritis. Lancet. 1983;1:1273-5.

3.- Soll AH. Consensus conference. Medical treatment of peptic ulcer disease. Practice guidelines. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. JAMA

1996;275:622-9.

4.- Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1994;61:1-241.

5.- Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, et al. A review of human carcinogens-Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009;10:321-2.

6.- Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017;153:420-9.

7.- Hu Y, Zhu Y, Lu NH. Novel and Effective Therapeutic Regimens for Helicobacter pylori in an Era of Increasing Antibiotic Resistance. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:168.

8.- Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer. 2006;118:3030-44.

9.- Porras C, Nodora J, Sexton R, Ferreccio C, Jiménez S, Domínguez RL, et al.

Epidemiology of Helicobacter pylori infection in six Latin American countries (SWOG Trial S0701). Cancer Causes Control. 2013;24:209-15.

10.- Figueroa G, Acuña R, Troncoso M, Portell DP, Toledo MS, Valenzuela J. Helicobacter pylori infection in Chile. Clin Infect Dis. 1997;25:983-9.

11.- Ortega JP, Espino A, Calvo B A, Verdugo P, Pruyas M, Nilsen E, et al. Infección por Helicobacter pylori en pacientes sintomáticos con patología gastroduodenal benigna: Análisis

de 5.664 pacientes. Rev Med Chile 2010;138:529-35.

12.- Riquelme A. Gastroenterología y Hepatología Clínica clínica. Santiago: Editorial Mediterráneo; 2020.

13.- Ansari S, Yamaoka Y. Survival of Helicobacter pylori in gastric acidic territory. Helicobacter.

2017;22(4):10.1111/hel.12386.

14.- Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the

Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30.

15.- Mishra S. Is Helicobacter pylori good or bad? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013;32:301-4.

16.- McColl KE. Clinical practice.

Helicobacter pylori infection. N Engl J Med. 2010;362:1597-604.

17.- Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter

Métodos de diagnóstico para la detección de la infección por Helicobacter pylori.