Investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP) en Brasil han descubierto que el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, utiliza una táctica sofisticada para evadir el sistema de defensa del cuerpo humano. Además de su capacidad para evadir el sistema inmunitario antes de invadir la célula huésped, común a otros virus, el SARS-CoV-2 actúa en un segundo frente manipulando el material genético de la célula huésped de una forma nunca antes vista en otros patógenos.
El estudio, publicado en la revista Nucleic Acids Research Molecular Medicine y apoyado por la FAPESP a través de un Proyecto Temático y una beca posdoctoral, describe cómo el virus interactúa con el ARN de las células pulmonares infectadas de una forma inédita.
El SARS-CoV-2 no se anda con rodeos. Interactúa con la célula huésped de forma extremadamente sofisticada y directa, manipulando su material genético como ningún otro patógeno. Descubrimos que, mediante un mecanismo de emparejamiento muy sofisticado, el ARN del virus interactúa con diferentes tipos de ARN en la célula infectada, interfiriendo en el funcionamiento de la maquinaria celular y bloqueando la producción de interferón, una de las principales defensas antivirales.
Marcelo Briones, coordinador del Centro de Bioinformática Médica de la Facultad de Medicina de São Paulo (EPM-UNIFESP) y coordinador de la investigación
Según Briones, si bien se trata de un estudio fundamental de biología, el descubrimiento podría influir en nuestra comprensión de la enfermedad y en el desarrollo de vacunas y tratamientos en el futuro. «Esto revoluciona nuestra comprensión del virus y de los virus ARN, y abre el camino a nuevas estrategias de prevención y tratamiento. Hemos demostrado que el SARS-CoV-2 se protege mediante la metilación, es decir, modificando su ARN con un grupo metilo. En teoría, esto podría permitir el desarrollo de antivirales que inhiban las enzimas responsables de esta modificación del ARN», explica Briones a Agência FAPESP.
El SARS-CoV-2 es un virus de ARN, lo que significa que no tiene genoma de ADN y posee una alta capacidad de mutación . «Esto no significa que sean virus más simples, sino todo lo contrario. Nuestro estudio demostró que los ARN interactúan tanto con moléculas del virus invasor como con moléculas cruciales para la respuesta inmunitaria, lo cual resulta sumamente interesante desde el punto de vista de la biología fundamental», afirma.
En su trabajo, Cristina Peter y Caio Cyrino identificaron que el SARS-CoV-2 expone su ARN al entorno celular en cuanto penetra en las células, lo que promueve la conexión con un tipo específico de ARN —los ARN largos no codificantes (ARNlnc)— para eludir la respuesta inmunitaria inicial de las células humanas. El virus establece rápidamente conexiones con ARNlnc, como UCA1, GAS5 y NORAD, al invadir la célula. Estos ARNlnc son importantes reguladores de la señalización del interferón, un componente clave de la defensa antiviral innata.
Durante este proceso, se produce una modificación química que los científicos denominan metilación de la N⁶-metiladenosina (m⁶A). Este proceso desestabiliza las estructuras del ARN y dificulta el emparejamiento clásico entre las bases aminoacídicas adenina (A) y uracilo (U). «Nuestra hipótesis principal es que la metilación desestabiliza las estructuras bicatenarias del ARN, promoviendo emparejamientos de tipo Hoogsteen, que son menos estables y pueden interferir con las interacciones entre ARN y, en consecuencia, con la señalización del interferón, lo que perjudica la respuesta inmunitaria», explica Briones.
Añade que este cambio estructural reduce el tiempo de unión de los lncRNA a sus dianas principales, como los microRNA (miRNA), lo que debilita su función reguladora. «En el estudio, identificamos el lncRNA UCA1 como un factor clave que presenta un patrón complejo de expresión reducida y metilación aumentada. Interactúa directamente tanto con el genoma viral como con componentes de la vía del interferón», explica el investigador.
El estudio utilizó la tecnología de secuenciación Oxford Nanopore, que permite el análisis directo y en tiempo real de fragmentos largos de ARN o ADN. Esta tecnología funciona monitorizando los cambios en una corriente eléctrica a medida que los ácidos nucleicos (las moléculas que componen el material genético) pasan a través de un nanoporo proteico. La señal resultante se decodifica para determinar la secuencia específica de ARN.
Este resultado puede compararse inmediatamente con una base de datos de secuenciación genética para identificar diversos datos, como la especie a la que corresponde el material estudiado. Mediante técnicas de aprendizaje automático, los investigadores midieron el aumento general de la metilación en las células. El matemático Fernando Antoneli y Nilmar Moretti participaron en el trabajo.
Briones afirma que los próximos pasos serán validar experimentalmente los datos del análisis computacional. «Ahora comienza el trabajo de laboratorio para confirmar los mecanismos que observamos», concluye el investigador.
Peter, CM, et al . (2025). El SARS-CoV-2 modifica la metilación de m6A en ARN largos no codificantes de células pulmonares humanas. NAR Molecular Medicine. DOI: 10.1093/narmme/ugaf034. https://academic.oup.com/narmolmed/article/2/4/ugaf034/8268881
