La lucha contra la resistencia a los antibióticos: perspectivas sobre las barreras humanas y nuevas oportunidades

ABSTRACTO

El problema de salud pública de la multirresistencia bacteriana a los antibióticos ha ganado conciencia entre el público, los investigadores y el sector farmacéutico. Sin embargo, la propagación de la resistencia a los antimicrobianos se ha visto considerablemente agravada por las actividades humanas, el cambio climático y la consiguiente mayor liberación de antibióticos, bacterias resistentes a los fármacos y genes de resistencia a los antibióticos en el medio ambiente. El uso extensivo de antibióticos con fines médicos y veterinarios no solo ha inducido una creciente resistencia, sino también otros problemas de salud, incluyendo efectos negativos en el microbioma del paciente. Se establecen progresivamente estrategias preventivas, nuevas modalidades de tratamiento y una mayor vigilancia. Sin embargo, falta un enfoque integral para abordar urgentemente esta situación adversa. Para abordar este desafío, analizamos aquí las principales causas que impulsan la resistencia a los antimicrobianos y la contaminación del medio ambiente por factores favorables a la aparición de la resistencia a los fármacos. A continuación, proponemos algunas prioridades clave para la investigación, la prevención, la vigilancia y la educación para supervisar una respuesta clínica eficaz y sostenible.

Palabras clave: antibióticos, resistencia a los antibióticos, gestión de antibióticos, control, prevención

La resistencia a los antibióticos es un problema de salud pública que provoca la aparición de bacterias multirresistentes. Factores dependientes del ser humano impulsan el aumento de la resistencia, en particular el uso indebido de antibióticos en la salud humana y animal, y la contaminación ambiental. Las estrategias consensuadas de investigación, educación y vigilancia son esenciales para abordar este desafío.²

1. Una actualización sobre el fenómeno de la resistencia a los antibióticos

“Antibióticos” y “resistencia a los antibióticos (RA)” aparecen 316 078 y 62 793 veces en Pubmed (consultado el 23 de enero de 2025), lo que refleja claramente el importante problema de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en la salud humana [ 1 ]. Para 2050, en ausencia de contramedidas apropiadas, se estimó que tantas personas morirían por infecciones con patógenos bacterianos resistentes a múltiples fármacos (MDR) como por cáncer (10 millones de muertes prematuras por año) [ 2 ]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado la RAM como una de las tres principales amenazas para la salud del siglo XXI [ 3 ] y ha emitido una lista prioritaria de las bacterias MDR más infecciosas (Tabla  1 ). Si bien se estima que 1,14 millones de muertes fueron directamente atribuibles a la RA, 3,57 millones de muertes adicionales se asociaron con bacterias MDR y 21,35 millones de personas sucumbieron a la sepsis en 2021, también conocida como una pandemia silenciosa [ 4 ]. Es importante destacar que una de cada cinco personas que murieron directamente de RA en 2019 fue un niño menor de 5 años a menudo afectado por infecciones previamente tratables (por ejemplo, Escherichia coli ). La diversidad de cepas bacterianas y de agentes antimicrobianos combinada con la rápida aparición de mecanismos de resistencia ha resultado en una enorme complejidad que impulsa la evolución y distribución de la RAM en todo el mundo [ 5 ]. Sorprendentemente impulsados ​​ahora principalmente por el aumento del uso de antibióticos, los mecanismos de resistencia y su omnipresencia han evolucionado contra todas las clases de antibióticos (Tabla  1 ).

TABLA 1.

Resistencia a los antibióticos de uso clínico y su incidencia en el mundo.

Clase de antibiótico	Modo de acción	Mecanismo(s) de resistencia	Ejemplos principales	Incidencia de resistencia	Patógenos bacterianos prioritarios
β-lactámicos	Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana	Inactivación enzimática (degradación hidrolítica) Reducción de la afinidad a las proteínas que se unen a la penicilina Modificaciones de la pared celular Disminución de la concentración intracelular del fármaco (bombas de eflujo)	penicilinas	Común	Estreptococos del grupo B Estafilococo áureo Haemophilus influenzae
			Cefalosporinas	Generalizado	Especies de Enterobacter . Neisseria gonorrhoeae
			Carbapenémicos	Extraño	Acinetobacter baumannii Especies de Enterobacter . Pseudomonas aeruginosa
			Monobactamas	Extraño	—
Glicopéptidos	Inhibición de la síntesis de peptidoglicano	Precursores alternativos de peptidoglicano	vancomicina	Poco común	Enterococcus faecium
inhibidores de la β-lactamasa	Inhibición de las enzimas β-lactamasas	Aumento de la expresión/diversidad de enzimas betalactamasas (bacterias betalactamasas de espectro extendido) Mutaciones en los sitios activos de la β-lactamasa	Ácido clavulánico	Extraño	—
Metronidazoles	Inhibición de la síntesis de ADN	Enzimas que convierten antibióticos en derivados no tóxicos	—	Poco común	—
Fluoroquinolonas	Inhibición de la replicación del ADN	Mutaciones genéticas en el sitio diana Disminución de la concentración intracelular del fármaco (bombas de eflujo)	Levofloxacino	Poco común	Salmonella spp. Especies de Shigella . Neisseria gonorrhoeae
Aminoglucósidos	Inhibición de la síntesis de proteínas	Inactivación enzimática (degradación hidrolítica, modificación química) Modificación del objetivo (mutación o sustitución por un objetivo resistente alternativo) Disminución de la concentración intracelular del fármaco (bombas de eflujo)	Estreptomicina	Generalizado	—
Tetraciclinas			Doxiciclina	Generalizado	—
Macrólidos			Eritromicina	Moderado	Estreptococos del grupo A Streptococcus pneumoniae
Ácido fusídico			—	Rápido cuando se usa solo	—
Lincosamidas			Lincomicina	Moderado	—
Sulfonamidas	Inhibición de la síntesis de folato	Modificación del objetivo (mutación o reemplazo por un objetivo resistente alternativo)	Sulfacetamida	Generalizado	—
Trimetoprima			—	Moderado	—
Ansamicinas	Inhibición de la síntesis de ARN	Mutación en la cadena β de la ARN polimerasa Aumento de la expresión de proteínas de unión a la ARN polimerasa	Rifampicina	Común	Mycobacterium tuberculosis

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Nota : La incidencia de los mecanismos de resistencia se extiende desde rara (pocos casos clínicos por año) hasta generalizada (más del 10% de las cepas clínicas) [ 6 ]. Cuando corresponde, las bacterias priorizadas que se encuentran en la última columna están presentes en la Lista de patógenos bacterianos prioritarios de la OMS actualizada en 2024 de cada grupo (prioridad crítica, alta o media) [ 7 ].

La AR suele abordarse como un “enfoque de una sola salud” que reconoce que “la salud de los humanos, los animales, las plantas y el medio ambiente en general están estrechamente interrelacionados y son interdependientes” [ 8 , 9 ]. Si bien la AR es una pandemia mundial, sus causas, consecuencias y necesidades difieren en gran medida entre países [ 4 , 10 ]. Esto es especialmente cierto para los países de ingresos bajos y medianos (LMIC), caracterizados por una alta carga de enfermedades infecciosas que representarán el 80% de las muertes estimadas en 2050. Por lo tanto, la lucha contra la AR debe ser multifacética, personalizada y abordar todos los sectores de la salud para lograr un control confiable y duradero de la resistencia a los medicamentos. En este ensayo, nuestro objetivo es centrarnos en los roles directos de las actividades humanas en la AR para asesorar sobre las prioridades específicas de los humanos para abordar este fenómeno.

2. Antibióticos, ¿fuerza impulsora o posible solución a la RA?

2.1. Investigación en curso sobre antibióticos

A primera vista, la situación de la AR podría empeorar porque hay muy pocos antibióticos verdaderamente nuevos en la línea de desarrollo de la industria farmacéutica [ 11 , 12 ]. En 2024, entre los 27 antibióticos que abordan patógenos prioritarios en ensayos clínicos, solo seis presentaron características innovadoras. Los demás albergaron modificaciones de medicamentos ya aprobados [ 13 ], lo que llevó al rápido desarrollo de resistencia, generalmente en 0 a 6 meses después de la introducción de los antibióticos [ 14 ]. El bajo número de nuevas moléculas se puede atribuir a la falta de un beneficio sustancial frente al alto costo del largo descubrimiento, el alto número de obstáculos antes del registro por parte de las autoridades sanitarias y el desarrollo de clases de productos antibióticos alternativos. Los antibióticos son bastante baratos y generalmente se recetan por un período corto hasta que se elimina la infección aguda [ 15 ]. Por el contrario, los tratamientos innovadores contra el cáncer (por ejemplo, inhibidores de puntos de control, terapia celular adoptiva, etc.) se venden a precios muy altos y generalmente son versátiles, lo que los hace más rentables para las industrias farmacéuticas que los antibióticos.

Sin embargo, este panorama pesimista ha mejorado recientemente. Por ejemplo, el uso de inteligencia artificial permitió el reciente descubrimiento de una nueva clase de antibióticos (péptidos macrocíclicos anclados) capaces de aliviar la presión antibiótica habitual. Nuevas combinaciones eficientes de fármacos recientes y antiguos deberían facilitar los tratamientos por parte de los médicos [ 16 ], como la asociación de meropenem con dos inhibidores de β-lactamasas. Además, la cartera clínica en fase inicial se ha ampliado entre 2020 y 2024 con nuevos farmacóforos antibacterianos que deberían dar lugar a nuevas actividades biológicas [ 17 ]. Finalmente, constantemente se descubren antibióticos caracterizados por nuevos mecanismos de acción que deberían reponer la cartera actual de antibióticos o combinaciones [ 18 , 19 , 20 ].

2.2. Eventos adversos asociados con los antibióticos

Como la mayoría de los enfoques terapéuticos, los antibióticos pueden conducir a eventos adversos potencialmente dramáticos (Figura  1 ). Las reacciones alérgicas y particularmente las erupciones cutáneas y la anafilaxia a los antibióticos betalactámicos (p. ej., penicilina) son comunes y a veces pueden causar consecuencias fatales [ 21 ]. Asimismo, la nefrotoxicidad de ciertas clases de antibióticos (p. ej., aminoglucósidos, vancomicina, betalactámicos y tetraciclinas) puede empeorar con administraciones repetidas [ 22 ]. Además, algunos medicamentos tienen una influencia negativa cuando se combinan con antibióticos; los antidepresivos podrían acentuar la resistencia y contribuir a la propagación de RA dado el uso generalizado de estos medicamentos [ 23 ].

FIGURA 1.

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Eventos adversos asociados a los antibióticos. El uso de antibióticos en pacientes se asocia a efectos adversos directos y asociados. Los efectos directos incluyen el desarrollo de bacterias multirresistentes, reacciones alérgicas y nefrotoxicidad. Los efectos asociados incluyen trastornos psicológicos, mayor riesgo de cáncer y modificaciones del microbioma intestinal.

Es importante destacar que los antibióticos con acción de amplio espectro atacan y desestabilizan parte del microbioma bacteriano presente en el intestino, el tracto respiratorio, el sistema genitourinario femenino y la piel [ 24 ], lo que causa disbiosis y potencialmente conduce a efectos secundarios no deseados (p. ej., diarrea). Para prevenir o resolver este efecto secundario de la terapia con antibióticos, se han identificado como tratamientos apropiados la ingesta de probióticos [ 25 , 26 ] o la transferencia de una nueva microbiota mediante trasplante fecal de un donante sano al tracto digestivo del paciente enfermo [ 26 , 27 ]. Sin embargo, es probable que ambas terapias transfieran genes de resistencia del tratamiento bacteriano inicial a bacterias patógenas en el huésped receptor y, por lo tanto, participen en la propagación de RA [ 26 ]. Cabe destacar que una microbiota alterada (parto por cesárea) o perturbada por el uso excesivo de antibióticos (especialmente durante los primeros 3 años de vida) podría ser en gran medida responsable de los factores que conducen al desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes (p. ej., enfermedad celíaca, esofagitis eosinofílica, diabetes) [ 28 , 29 ], que a su vez agravan el desequilibrio microbiano. Los antibióticos no solo tienen efectos nocivos en el eje intestino-cerebro [ 28 , 30 ] sino que también favorecen el desarrollo del cáncer. Según el gran estudio retrospectivo de Roderburg et al. [ 31 ], la ingesta de altas dosis de antibióticos, especialmente de las familias de la penicilina y las cefalosporinas, aumenta significativamente la incidencia del cáncer. En última instancia, los propios tumores albergan un microbioma que puede ser un aliado o un enemigo de la respuesta inmunitaria y/o del tratamiento anticanceroso: los antibióticos administrados hasta un año antes de la terapia con inhibidores de puntos de control influyen negativamente en las tasas de éxito de esta última [ 32 ]. Por lo tanto, el uso sistemático de antibióticos debe controlarse cuidadosamente para retardar la RA y disminuir el número de efectos secundarios no deseados.

2.3. Las actividades humanas como factores de resistencia a los antibióticos

Debido al limitado número de nuevos antibióticos que se descubren cada año y a la dependencia de los existentes para tratar infecciones, la RA ha experimentado un crecimiento constante. Las bacterias desarrollan con facilidad diversas estrategias para resistir los efectos antibacterianos de antibióticos, metales y sustancias químicas, en particular mediante modificaciones estructurales y la modulación de sus vías metabólicas [ 33 ]. Estas estrategias están codificadas por genes de resistencia a antibióticos/metales (ARG y MRG), generalmente presentes en plásmidos y presentes actualmente en la mayoría de las cepas bacterianas [ 34 ].

Es preocupante que la agrupación de genes de resistencia en regiones de resistencia complejas (CRR) resulte en coselección, un fenómeno que ocurre regularmente en varias comunidades microbianas y que proporciona una selección simultánea de genes de resistencia [ 35 ]. Genes cercanos que proporcionan protección contra diferentes antibióticos, sustancias químicas y/o metales pesados ​​se coexpresan en el mismo plásmido. Este trasfondo genético impulsa la coresistencia: un antibiótico (o sustancia química, o metal) es suficiente para seleccionar y mantener simultáneamente todas las demás resistencias vinculadas entre sí, a veces en elementos genéticos móviles, con la presión selectiva ligada a los antibióticos y otros agentes antimicrobianos como metales pesados ​​(p. ej., cobre) y biocidas (p. ej., metanol) [ 36 , 37 ].

Aunque las causas naturales y genéticas (p. ej., mutación, transferencias genéticas, coselección) [ 38 ] son ​​las razones biológicas detrás de la RA, el entorno social y económico (presiones sociales, hábitos repetitivos e inapropiados, contaminación), así como el entorno físico (cambio climático) juegan un papel sustancial en el fortalecimiento de su emergencia [ 39 , 40 ]. En los países de ingresos bajos y medios (p. ej., África subsahariana y el sur de Asia), a pesar de su menor consumo de antibióticos, ahora se observa una mayor carga de bacterias MDR y un aumento de muertes. La presencia de bacterias críticas, el saneamiento y la higiene deficientes, el difícil acceso a los antibióticos y las infraestructuras de laboratorio deficientes están impulsando efectos de resistencia más perjudiciales en la población bacteriana: la bacteria comensal E. coli ahora está evolucionando rápidamente a una bacteria MDR en esos países en desarrollo [ 41 , 42 ].

Los esfuerzos globales derivados de la pandemia de COVID han generado mayor conciencia sobre los riesgos de la RAM y han puesto en marcha nuevas medidas de control de infecciones. Esto condujo al lanzamiento del objetivo global 10-20-30, centrado en la reducción del 10% de las muertes atribuibles a la RAM, del 20% del uso inapropiado de antibióticos en humanos y del 30% del uso de antibióticos en animales para 2030. Sin embargo, otros factores humanos determinantes pueden ser responsables del creciente número de bacterias multirresistentes (Figura  2 ) [ 43 ].

FIGURA 2.

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La contribución directa del uso de antibióticos en el desarrollo de la RAM. El impacto directo de los antibióticos en la resistencia a los antibióticos (RA) comienza con su administración a humanos (uso médico (azul)) o animales (transmisión veterinaria (verde)). El uso excesivo de antibióticos (ATB) en la clínica proviene de su fácil acceso, su utilización empírica y excesiva por parte de los médicos, así como su amplia prescripción en hospitales para tratar a pacientes críticos. A través de su uso, las bacterias multirresistentes pueden desarrollarse en hospitales, industrias y hogares. Las bacterias, así como los antibióticos, se liberan generalmente a través de los desechos, pueden transitar a través de plantas de tratamiento de desechos (WTP), donde las condiciones se reúnen para aumentar la RA y pueden conducir a la contaminación ambiental, con agua contaminada que llega fácilmente a las personas a través del agua corriente y la agricultura. Además, el uso extensivo de antibióticos en la agricultura también conduce al desarrollo de bacterias multirresistentes en los animales de ganado. Las bacterias y la tuberculosis activa se transmiten a las personas, ya sea directamente a través del consumo de carne contaminada, o indirectamente a través de la cosecha contaminada, debido a la transmisión de las heces al suelo. Los desechos de las prácticas agrícolas siguen el mismo ciclo que los desechos generales. Las bacterias resistentes a los antibióticos y a los medicamentos presentes en los humanos pueden iniciar el mismo ciclo.

2.4. Resistencia a los antibióticos: uso inadecuado o excesivo de antibióticos por parte de los humanos

Desde su aparición en el arsenal médico, los antibióticos se han utilizado eficazmente contra una amplia gama de infecciones, disminuyendo su tasa de mortalidad. Sin embargo, su eficacia, su bajo costo y su fácil acceso en todo el mundo (disponibles sin receta en muchos países o a través de mercados en línea) solo incentivan al personal médico y a la población general a abusar de ellos [ 44 ]. Múltiples estudios han investigado la correlación entre el consumo de antibióticos y la diseminación de estudios de bacterias MDR [ 45 ]; el más reciente muestra un aumento del 46% del consumo mundial de antibióticos entre 2000 y 2018, pasando de 9,8 dosis diarias administradas (DDD) por 1000 personas por día a 14,3 [ 46 ], respectivamente.

Lamentablemente, los datos registrados sobre el uso de antibióticos varían ampliamente entre países, lo que refleja una recopilación de datos nacionales limitada y a menudo depende de fuentes múltiples e incompletas (por ejemplo, registros médicos en papel, seguros). Por ejemplo, si bien el menor uso de antibióticos en Europa es una consecuencia directa de las regulaciones y los programas de administración de antibióticos, su disponibilidad dispar es la razón principal en África [ 47 ]. Alrededor del 30% al 50% de los antibióticos se prescriben incorrectamente tanto en las comunidades como en los hospitales en términos de elección del fármaco o duración del tratamiento [ 48 ]. Es importante destacar que un destacado 60% de los antibióticos no se entregan mediante prescripción médica. La ola de uso irracional e ineficaz de antibióticos durante la pandemia de COVID-19 intensificó la propagación de patógenos MDR [ 49 , 50 ]. Esta situación es aún más grave en los países de ingresos bajos y medios. Un estudio reciente mostró que casi el 50% de los pacientes de atención médica en esos países reciben antibióticos a menudo sin un propósito, generalmente debido a la presencia de pocas regulaciones sobre la prescripción de antibióticos, la capacitación deficiente de los médicos y los métodos de diagnóstico limitados [ 51 ].

Si en muchas universidades médicas se ofrecen cursos sobre AR y administración, los médicos graduados tienen, dentro de ciertos límites, la libertad de recetar antibióticos [ 52 ]. Además, cuando el diagnóstico de una infección es solo parcial o incompleto, se aplica un enfoque empírico de antibióticos de amplio espectro que conduce al desarrollo espontáneo de mecanismos moleculares de resistencia [ 53 ]. Esto es especialmente cierto en pacientes críticos, donde los antibióticos se usan urgentemente sin un diagnóstico claro. Además, el estrecho contacto entre pacientes enfermos crea un ambiente fértil para la propagación de cepas MDR, a la vez que favorece el intercambio de material genético [ 54 ].

2.5. Resistencia a los antibióticos: conflictos armados y guerras

Las guerras son lugares de higiene deficiente y hacinamiento, lo que a menudo conduce a problemas de salud y una extensa contaminación cruzada. En todas las zonas de conflicto (p. ej., Irak, Afganistán, etc.), los operativos de “médicos sin fronteras” han reportado niveles más altos de bacterias multirresistentes (hasta un 70 % en centros de traumatología) que en países en paz [ 55 ]. Un trabajo reciente observó altas tasas de genes de resistencia a los antibióticos en pacientes de guerra ucranianos, lejos de la incidencia controlada de resistencia descrita antes del conflicto [ 56 ], lo que resalta la gravedad de la RA en países devastados por la guerra.

La exacerbación de la RA durante los conflictos en curso es causada en primer lugar por la interrupción de los sistemas y servicios normales de atención médica: el éxodo de profesionales de la salud, las infraestructuras destruidas y la dificultad para acceder a medicamentos y tratamientos correctos solo aumentan el riesgo de errores médicos o prescripción incorrecta, y el aumento posterior de bacterias MDR en la población. Las medidas de higiene esporádicas (por ejemplo, falta de agua limpia) en esas áreas facilitan la contaminación de la población. Además, las heridas y lesiones relacionadas con el combate causadas por piezas de metal (bala, metralla) son más susceptibles a la infección. Sus tratamientos generalmente requieren un uso extensivo de antibióticos genéricos asociados con un mayor riesgo de RA. La mezcla de los soldados heridos con la población general en áreas comunes como hospitales acelera la transmisión y la propagación de bacterias MDR a nivel regional y global [ 57 , 58 ]. Finalmente, el desplazamiento de poblaciones causado por guerras solo acentúa el fenómeno: los campos de refugiados tienen acceso limitado a los recursos y el hacinamiento y el entorno antihigiénico favorecen la transmisión de bacterias MDR.

Si bien se ha vuelto imperativo combatir la AR localmente en un entorno tan favorable, en particular mediante la vigilancia de las cepas bacterianas multirresistentes, las conclusiones extraídas de la mayoría de los conflictos armados de los siglos XX y XXI sugieren que será difícil implementar medidas tan sencillas, incluso con el papel de las organizaciones de ayuda internacional [ 57 ].

2.6. Resistencia a los antibióticos: uso veterinario

A nivel mundial, se estima que alrededor de dos tercios de todos los antibióticos recetados son para animales, no necesariamente para curar infecciones, sino principalmente para usarse como suplementos de crecimiento y ayudar a la cría de animales. En los Estados Unidos, hasta el 80% de los antibióticos suministrados se administran al ganado directamente integrados como suplementos alimenticios [ 59 , 60 ]. En los países de altos ingresos, a pesar del lanzamiento de regulaciones estrictas, los antibióticos continúan usándose en exceso y a menudo sin la supervisión veterinaria adecuada. Con el aumento de la demanda de producción animal de alimentos y la intensificación de la producción con precios baratos, los países de ingresos bajos y medios mantuvieron un uso veterinario alto y descontrolado de antibióticos [ 47 ].

Esas administraciones rutinarias, en particular en concentraciones subterapéuticas, propagan AR al ganado y predisponen a la aparición de patógenos MDR, como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) o E. coli resistente a colistina o carbapenémicos en animales [ 61 , 62 , 63 ]. ARG, bacterias MDR e incluso antibióticos presentes en el ganado escapan fácilmente a poblaciones circundantes y se propagan en el ambiente a través de heces y orina (por ejemplo, se puede liberar entre el 40% y el 80% de la dosis de antibióticos tomada por los animales) [ 64 ]. Además, pueden transmitirse a humanos por contacto directo con los animales o ingerirse a través de carne y productos lácteos de animales llenos de antibióticos [ 65 ], cultivos y frutas cultivadas en suelo contaminado (Figura  2 ) [ 66 , 67 ].

2.7. Resistencia a los antibióticos: contaminación ambiental

La evidencia acumulada demuestra la contribución de la contaminación ambiental humana al surgimiento y aumento de AR. Se sabe que las bacterias se adaptan con bastante facilidad a los productos químicos, material biológico y/o metal que encuentran en el medio ambiente [ 36 , 68 , 69 ]. Como tal, la contaminación de los suelos por antibióticos, productos biológicos y químicos, microplásticos o incluso biocidas puede llevar a la ocurrencia de co-selección [ 70 , 71 ]. La contaminación es especialmente preocupante debido a los 3,5 millones de toneladas de pesticidas químicos utilizados en todo el mundo [ 72 ]. Debido a su baja biodegradabilidad por los sistemas de tratamiento convencionales, estos componentes se dispersan fácilmente a través de fertilizantes o agua corriente. Por lo tanto, los desechos de todas las instalaciones involucradas en prácticas agrícolas (por ejemplo, plantas de biogás), producción de bienes (por ejemplo, manufacturas farmacéuticas), efluentes hospitalarios pero también desechos cotidianos de individuos contribuyen a la propagación de antibióticos, ARG y AR [ 64 ]. El traslado de la producción de bienes a los países de ingresos bajos y medios (por ejemplo, China e India), donde pocas leyes ambientales regulan el tratamiento completo de los desechos de miles de manufacturas, ha contribuido en gran medida en los últimos años a la AR a través de la contaminación del agua y las alcantarillas comunitarias con residuos antibióticos y químicos [ 73 ].

Las aguas residuales hospitalarias generadas por todos los servicios de atención médica contienen bajas concentraciones de microcontaminantes convencionales y emergentes, así como subdosis de antibióticos que contribuyen mucho más al desarrollo de AR que las aguas residuales municipales (4-50 veces). Los estudios han demostrado que el aumento de ARG y bacterias en el medio ambiente es una consecuencia directa de la concentración excesiva de microplásticos en lixiviados de vertederos ya contaminados y cuerpos de agua superficiales. Los microplásticos promueven tanto la formación de biopelícula bacteriana (piscinas de alto intercambio de ARG entre bacterias) [ 74 ] como la adsorción de antibióticos y moléculas químicas en su superficie, lo que contribuye a una mayor presión selectiva sobre el medio ambiente [ 75 ]. Incluso años después, la concentración de antibióticos y ARG sigue siendo muy alta, especialmente en un entorno enriquecido con metales pesados ​​[ 76 ].

Las plantas de tratamiento de aguas residuales (PTAR), desarrolladas para limpiar el agua, promueven el desarrollo de bacterias MDR. La alta concentración de microorganismos mezclados con concentraciones subinhibitorias de antimicrobianos de medicamentos humanos y veterinarios y suplementados con sustancias antimicrobianas conduce a una presión de selección que proporciona intercambio de ARG junto con elementos genéticos móviles (por ejemplo, plásmidos, transposones, etc.). Las aguas tratadas que contienen cantidades bajas pero significativas de bacterias y ARG se descargan directamente al medio ambiente [ 77 ]. Los lodos de depuradora estabilizados derivados de la PTAR, probablemente conteniendo bacterias MDR, ARG y residuos de antibióticos (1 ng a 100 mg/kg en materia seca), a veces se utilizan como compost, contaminando aún más el entorno del suelo [ 78 ].

La exposición a todos los agentes bactericidas, productos químicos, metales y bacterias MDR generadas por diversas actividades humanas, incluso en pequeñas concentraciones, tiene por lo tanto un gran impacto en la biodiversidad de microorganismos y en el conjunto circulante de ARG [ 79 ].

2.8. Resistencia a los antibióticos: cambio climático

Aparte del impacto directo de nuestra contaminación en el medio ambiente, la RA también está estrechamente relacionada con el empeoramiento del cambio climático. Las temperaturas en aumento global y la mayor humedad mejoran la supervivencia y multiplicación de muchas especies bacterianas, pero reducen la biodiversidad que potencialmente limita la proliferación y el crecimiento de patógenos MDR [ 80 ]. La mayor frecuencia de desastres naturales, como episodios de inundaciones intensas y duraderas, también podría contribuir al crecimiento y la propagación de dichas cepas bacterianas, así como debilitar las infraestructuras necesarias para descontaminar, incluida la PTAR [ 81 , 82 ]. Esto está bien ilustrado en la revisión de Zambrano [ 83 ], que presenta el problema como un asunto de “interconexión global” donde el cambio climático, las modificaciones del paisaje, la introducción continua de antibióticos, otros fármacos, metales pesados ​​y otros contaminantes en el medio ambiente modifican las comunidades “naturales” iniciales y posteriormente favorecen la RA.

3. Entrando a la siguiente etapa de la lucha contra la RA

Aunque la abolición completa de los antibióticos no es una solución concebible, una reducción de su uso diario junto con su prescripción responsable y racional por parte de la comunidad médica podría ralentizar la aparición de RA y la aparición de cepas bacterianas resistentes. La prohibición temprana de los antibióticos para fines de crecimiento en 1986 convirtió a Suecia en uno de los países con la menor incidencia de bacterias MDR en la UE [ 84 ]. En Francia, el lanzamiento de un plan nacional de salud condujo a una disminución del 75% de las fluoroquinolonas y cefalosporinas en la cría de animales, seguida de una caída de las cepas de RA ( la E. coli resistente a las cefalosporinas de tercera generación se redujo del 16% a <2% en las aves de corral) [ 85 ].

Con el “Plan de acción Una Salud contra la RA” lanzado en 2017, la Unión Europea (UE) pretende ser un ejemplo en este proceso para el resto del mundo [ 86 ]. El Plan de Acción Mundial (GAP) compartido por la OMS para abordar la actual crisis de RA y actuar como inspiración para los planes nacionales de antibióticos en todo el mundo se revisó en 2021, abordando sus éxitos, desafíos, mejores prácticas [ 87 ] y debatiendo las respuestas personalizadas necesarias a nivel local para combatir la RA [ 4 , 10 ]. El plan se ha dividido en cinco objetivos principales: (i) aumentar la conciencia sobre la RA a través de la capacitación, la educación y la comunicación; (ii) fortalecer el conocimiento sobre la RA a través de la vigilancia y la investigación; (iii) reducir la incidencia de infecciones con métodos directamente aplicables (por ejemplo, saneamiento e higiene); (iv) optimizar las moléculas antimicrobianas en la salud humana y animal; y (v) desarrollar una inversión y una economía sostenibles para nuevos medicamentos, herramientas de diagnóstico, etc. Aquí, discernimos algunas de las estrategias exitosas que ya se están implementando para los humanos (Figura  3 ) [ 88 , 89 ].

FIGURA 3.

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Soluciones para superar la resistencia a los antibióticos. La resistencia a los antibióticos podría abordarse mediante el fomento de la investigación, la solicitud de mayor financiación y el desarrollo de medidas preventivas, como un sistema más amplio de vigilancia de bacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR), e iniciativas globales con educación continua para la población.

3.1. Invertir en investigación y prevención

3.1.1. Mejora de las herramientas de diagnóstico innovadoras

Una solución para reducir el uso de antibióticos es un mejor diagnóstico de las infecciones bacterianas, especialmente durante la atención primaria. Este principio se aplica con éxito en la región escandinava, que se beneficia de un mayor número de herramientas de diagnóstico que cualquier otro país, como kits de detección rápida de antígenos, cultivos sistemáticos y pruebas de susceptibilidad bacteriana [ 90 ]. La introducción de una prueba de detección de antígenos para discriminar rápidamente la infección por Streptococcus en caso de dolor de garganta ha reducido la prescripción de antibióticos en comparación con la terapia empírica [ 91 ]. Instrumentos de diagnóstico más rápidos permitirían administrar el tratamiento adecuado para su prescripción con prontitud [ 92 , 93 ].

3.1.2. Desarrollo de tecnologías sostenibles para limitar la liberación de cepas ATB y MDR en el medio ambiente

En países de altos ingresos, las aguas residuales hospitalarias e industriales se vierten en las aguas residuales municipales y se tratan conjuntamente en plantas de tratamiento de aguas residuales como “co-tratamiento” o se pretratan como residuos industriales antes de su vertido. Ambas soluciones son inadecuadas y suelen ser ineficaces contra los microcontaminantes emergentes [ 94 ]. Los tratamientos de aguas residuales hospitalarias a gran escala incluyen procesos terciarios de sistema de lodos activados y biorreactor de membrana que requieren altas necesidades de suministro de energía para la aireación, altos costos operativos y un postratamiento adicional para degradar los microcontaminantes concentrados en un volumen menor en el caso del proceso de membrana. Sin embargo, estas técnicas no pueden garantizar un tratamiento seguro de las aguas residuales hospitalarias ni prevenir la propagación de brotes de enfermedades.

En entornos de bajos ingresos, las aguas residuales hospitalarias pueden descargarse directamente en lagos y ríos mediante sistemas de drenaje [ 95 ]. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de tecnologías sostenibles capaces de eliminar todos los antibióticos, bacterias MDR y ARG de hospitales o residencias de ancianos. A pesar de los graves riesgos para la salud pública, no se ha realizado suficiente investigación sobre este tema. Se han propuesto varias alternativas de postratamiento o tecnologías de desinfección separadas para eliminar por completo los microcontaminantes de las aguas residuales hospitalarias, como la adsorción con carbón activado granular y en polvo, los procesos de oxidación avanzada, la ozonización, la luz UV o la fitoterapia [ 94 ]. Sin embargo, no existe una técnica única capaz de erradicar todos los patógenos o ARG. Ahora se necesita más evidencia para guiar los futuros procesos de eliminación sostenible, fácilmente adaptables a entornos de bajos recursos.

3.1.3. Hallazgo de nuevas terapias antiinfecciosas

Para superar los intentos fallidos de las últimas generaciones de antibióticos de evitar el desarrollo de mecanismos de resistencia, se están investigando y desarrollando nuevas estrategias terapéuticas, como se resume en la Tabla  2 [ 96 ].

TABLA 2.

Estrategias alternativas para sustituir los antibióticos y limitar el fenómeno de RA.

Estrategia	¿Qué es?	Prevención o tratamiento	Principales beneficios	¿Resistencia?
Terapia con bacteriófagos	Virus específicos de bacterias	Prevención/tratamiento	Altamente selectivo y específico Multiplicación mediante tratamiento que requiere una dosis	Emergente: Alteraciones de los determinantes de la envoltura utilizados en la adsorción de fagos
Péptidos antimicrobianos	Péptidos catiónicos; parte de la inmunidad innata	Tratamiento	Desestabilización de membranas Mejoran la inmunidad como inmunomoduladores	Emergente: Modulación de la membrana Presencia de bombas de eflujo enzimas proteolíticas
Nanopartículas	Materiales (orgánicos o inorgánicos) dentro del rango de escala nanométrica	Tratamiento	Agentes autoterapéuticos y vehículos de administración de fármacos	Raro: Agregación de las nanopartículas por factores de virulencia
Anticuerpos monoclonales/moléculas derivadas	Moléculas derivadas de inmunoglobulinas naturales	Prevención/tratamiento	Neutralización específica e inducción de funciones efectoras	Raras: Mutaciones del objetivo o pérdida de su expresión.
Inhibidores del quórum-sensing (QS)	Inhibición o silenciamiento del QS bacteriano, lo que conduce a una disminución de la expresión de genes de virulencia y a la formación de biopelículas.	Tratamiento	Inhibición de factores de virulencia sin dañar la microbiota normal	Común: Multiplicidad y redundancia de sistemas QS Presencia de bombas de eflujo
Probióticos	Ingestión de bacterias vivas y beneficiosas para prevenir un estado de enfermedad.	Prevención/tratamiento	Mantenimiento del microbioma intestinal normal	Emergente: Adquisición de mecanismos de resistencia de bacterias probióticas
Bacteriocinas (por ejemplo, lantibióticos)	Toxinas producidas por bacterias que se utilizan para inhibir el crecimiento de otras cepas bacterianas.	Tratamiento	Amplio espectro de efectos Activo en bajas concentraciones	Raras: Cambios en la carga de la superficie celular bacteriana y la fluidez de la membrana.
Trasplante de microbiota fecal	Administración de una nueva microbiota intestinal procedente de un donante sano	Prevención/tratamiento	Modulación de enfermedades asociadas a la disbiosis	No descrito
Vacunas	Microorganismos vivos atenuados, muertos o subunidades microbianas	Prevención	Reducción de las mutaciones que confieren resistencia Múltiples epítopos inmunogénicos	Raro: Aumento de la variabilidad genética en los antígenos objetivo
aceites esenciales	Productos derivados de plantas con propiedades beneficiosas para la salud	Tratamiento	Permite efectos bacteriostáticos o bactericidas incluso a baja concentración.	No descrito

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Los péptidos antimicrobianos (AMP), derivados de productos naturales (p. ej., colistina) son conocidos por su amplio espectro de actividad y su alta actividad bactericida [ 97 ]. Aunque los que se encuentran en la naturaleza carecen de potencia, selectividad contra bacterias y seguridad, los estudios computacionales guiados por estructura-actividad y el cribado de alto rendimiento de bibliotecas basadas en AMP han ayudado a agilizar la línea de nuevos compuestos principales [ 98 ]. Esos AMP sintéticos con perfiles de resistencia mejorados allanan el camino hacia compuestos más potentes, estables y menos tóxicos con un gran espacio químico para optimizaciones. Su incorporación a nanotecnologías o combinación con otros fármacos antimicrobianos debería sinergizar sus efectos [ 99 ].

Los bacteriófagos han recuperado recientemente el interés en la medicina moderna gracias a su eficacia contra el biofilm, su sinergia con los antibióticos y su seguridad hacia la microbiota. En Europa del Este, los fagos específicos de bacterias con actividad lítica optimizada utilizados en pacientes con fibrosis quística mostraron resultados alentadores en el tratamiento de infecciones pulmonares tanto por Mycobacterium abscessus como por Acinetobacter baumannii [ 100 ], así como contra infecciones de heridas y córneas, alcanzando la erradicación bacteriana con efectos secundarios limitados. Aún quedan varios desafíos por abordar, como la selectividad, la concentración de fagos en el sitio de la infección, la inmunogenicidad, la estabilidad, los procesos de fabricación y, especialmente, la aparición de resistencia al tratamiento [ 101 ]. Sin embargo, la mejora de la terapia con fagos mediante tecnologías sintéticas, mediante la creación de quimeras o mutantes para expandir el espectro de actividad [ 102 ] o mediante el aislamiento de los mecanismos implicados en la muerte directa de las bacterias puede inspirar una nueva gama de estrategias terapéuticas [ 103 ]. Por ejemplo, las endolisinas que degradan la pared celular microbiana se han explorado como terapia combinada con antibióticos, llegando a ensayos clínicos de fase III contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [ 104 ].

Los anticuerpos monoclonales y los fármacos basados ​​en anticuerpos son terapias seguras y prometedoras que ofrecen la posibilidad de dirigirse específicamente a las bacterias patógenas, preservando al mismo tiempo las comunidades comensales [ 105 ]. Tres moléculas dirigidas contra las bacterias ya se encuentran en uso clínico, y varias otras, que generalmente neutralizan factores de virulencia secretados o toxinas, progresan a través del desarrollo clínico [ 106 ]. Un desafío importante es desarrollar anticuerpos que reconozcan epítopos amplios y conservados en diferentes cepas bacterianas. Además, tanto la modulación de las proteínas de superficie como la producción de moco/proteasas pueden afectar su unión [ 107 ]. La adición de moléculas liberables a un anticuerpo podría sortear algunas de esas barreras. Una de estas moléculas fue diseñada para liberar un análogo de rifampicina, a través de la escisión de las proteasas lisosomales posterior a su fagocitosis por Staphylococcus aureus [ 108 ]. Actualmente, los anticuerpos se diseñan para mejorar la afinidad, la vida media, las funciones efectoras posteriores o la actividad opsónica [ 109 ].

Las nanoestructuras son elementos poliméricos/inorgánicos (formados a partir de plata, oro, cobre, etc.) que ofrecen diversas ventajas, ya que son sistemas de administración de fármacos y ejercen inherentemente actividad antibacteriana. Las formulaciones de nanopartículas pueden proporcionar diferentes mecanismos antimicrobianos e interferir con los procesos celulares, mejorando la administración o prolongando la liberación del fármaco. Presentan un potencial sinérgico al combinar varios antibióticos para maximizar la eficacia contra la MDR con una toxicidad mínima [ 110 ]. Como terapias multifuncionales, podrían permitir el ataque en múltiples frentes en terapia combinada con antibióticos, productos químicos o anticuerpos, para reducir el desarrollo de resistencia [ 111 , 112 ].

Las terapias antibiopelículas son necesarias para combatir los complejos multidimensionales que forman las bacterias durante las infecciones crónicas. Las biopelículas aumentan la resistencia a los antibióticos y la respuesta inmunitaria del huésped, lo que plantea desafíos clínicos extremos. Por lo tanto, nuevos enfoques terapéuticos multifacéticos, como los inhibidores de quórum sensing, deberían complementar el arsenal antimicrobiano para prevenir, erradicar o aumentar la penetración de los antimicrobianos en las biopelículas [ 113 ].

Cabe destacar que las terapias alternativas tienen un espectro limitado en comparación con los antibióticos. Sin embargo, tienen mayor probabilidad de alcanzar el éxito clínico, sin dañar a las comunidades comensales y limitando los efectos secundarios adversos a largo plazo. Sin embargo, estos nuevos enfoques terapéuticos requerirán un esfuerzo y tiempo considerables, ya que no seguirán el camino convencional de desarrollo de los antibióticos.

 

 

3.1.4. Aumentar la vigilancia de la MDR

La vigilancia de la incidencia de la MDR es un componente integral de la regulación. Debe ser completa, exhaustiva y continua para facilitar la evaluación de las diferentes intervenciones a nivel global y local. Por ello, se han desarrollado iniciativas internacionales para evaluar la MDR a nivel mundial, incluyendo el principal sistema de vigilancia, el Estudio para el Monitoreo de las Tendencias de la Resistencia a los Antimicrobianos (SMART) [ 114 ], y el Sistema Global de Vigilancia de la Resistencia y el Uso de Antimicrobianos (GLASS), cuyo objetivo es proporcionar orientación internacional sobre cómo muestrear y estandarizar datos sobre la MDR [ 115 ].

Un propósito principal de los programas de vigilancia a nivel poblacional es recopilar información sobre organismos resistentes y rutinas de prescripción [ 116 ]. Esto permite detectar y responder más rápido a brotes infecciosos. Si bien los enfoques de rutina fenotípica actuales proporcionan una caracterización limitada del patógeno, los enfoques genéticos y genómicos se incluyen gradualmente en los programas de vigilancia, lo que permite un monitoreo y modelado mucho más precisos de la evolución y transmisión de AMR [ 117 ]. La vigilancia genómica de AMR se basa en la secuenciación del genoma completo, que se puede aplicar no solo a microorganismos aislados (genómica microbiana), sino también a comunidades microbianas enteras (metagenómica) [ 116 ]. Pueden contribuir a la detección de nuevas cepas emergentes, la identificación de fuentes, vías de transmisión y ARG móvil responsable de AMR [ 117 ]. También caracterizan la base genética de la resistencia, que a su vez puede ayudar a predecir la diseminación de la resistencia [ 118 ]. Curiosamente, los datos epidemiológicos microbianos también pueden correlacionarse con datos filogenómicos para constituir estudios filodinámicos, un enfoque poderoso para dilucidar los mecanismos evolutivos [ 116 ].

Sin embargo, el estado actual de la vigilancia varía considerablemente entre países, con algunos sistemas altamente estructurados en países de altos ingresos, pero sitios de vigilancia bajos y lejos de ser representativos en países de ingresos bajos y medios. Además, los desafíos en la implementación de enfoques genómicos en la vigilancia rutinaria incluyen la falta de armonización y estandarización, los altos costos operativos, la escasez de biinformáticos capacitados y los tiempos de respuesta prolongados para la secuenciación [ 117 , 118 ]. Entre estos, la definición de un marco para su uso, el desarrollo de nuevas competencias de capacitación y la armonización de la vigilancia entre diferentes partes interesadas son aspectos importantes que abordar [ 117 , 118 ].

 

3.1.5. Control de ATB y bacterias en cuerpos de agua

La directiva del Parlamento Europeo sobre el tratamiento de aguas residuales urbanas se modificó en 2022 para impulsar la reindustrialización de la industria farmacéutica en Europa y centrar las responsabilidades en el tratamiento del agua en las autoridades nacionales. Esta directiva promueve el uso responsable de antibióticos en medicamentos humanos y veterinarios y exige metodologías armonizadas para la medición de la RA en aguas residuales urbanas y, cuando corresponda, en los sistemas colectores. Las autoridades nacionales de salud pública deberían medir la RA al menos dos veces al año en aglomeraciones de más de 100 000 habitantes. Estos datos ayudarían a reducir el uso de clases específicas de antibióticos y a actualizar las restricciones en animales [ 119 ].

Los resultados y evaluaciones de los primeros planes nacionales de salud en Europa mostraron que las intervenciones multifacéticas, centradas en múltiples cuestiones al mismo tiempo e incluyendo materiales educativos para los médicos prescriptores, fueron las más eficaces [ 120 ].

3.2. Educar a los especialistas y al público

3.2.1. Fortalecer el rol de los organismos gubernamentales y facilitar sus procedimientos

Un aspecto clave de la lucha contra la RA es la necesaria participación de las agencias gubernamentales e internacionales, así como la colaboración entre los comités nacionales, con el fin de iniciar una política común relativa a la regulación de los antibióticos, el uso de nuevas terapias y la vigilancia de la RA [ 114 , 121 ]. En 2022, todos los estados miembros de la UE aprobaron la limitación de los antibióticos en el ganado, exclusivamente con fines médicos, lo que ya ha tenido un impacto positivo neto en la actualidad [ 122 ].

Si bien el acceso a los antibióticos está estrictamente regulado en algunos países (p. ej., Francia, EE. UU., etc.), la automedicación es común en la mayoría de las regiones (Asia, África, América del Sur y Central), donde los antibióticos, disponibles sin receta ni regulación, son fáciles de conseguir. Por lo tanto, deberían aplicarse en todo el mundo leyes que prohíban la venta ilegal de antibióticos a humanos y su uso excesivo en animales, así como normas armonizadas [ 52 , 123 ].

Numerosos procedimientos administrativos engorrosos por parte de la Agencia Federal de Medicamentos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) u otras agencias nacionales de salud obstaculizan el desarrollo y la comercialización de nuevos fármacos y enfoques terapéuticos alternativos contra las bacterias. Una evolución de la guía regulatoria vigente, o el desarrollo de nuevas iniciativas, como la red de ensayos clínicos, podría facilitar y acelerar su desarrollo clínico [ 124 ]. Se podrían desarrollar estrategias para disminuir los riesgos y los obstáculos antes del registro de cualquier nuevo antibiótico en una estrecha colaboración entre el sector académico, el farmacéutico y las agencias de salud, como incentivos para iniciar ensayos clínicos y acelerar o asegurar el registro de los fármacos cuando se logren criterios de valoración claros. Se podría considerar la duración extendida de las patentes para revivir el atractivo de la industria farmacéutica.

3.2.2. Adaptar las campañas de educación y comunicación

Un aspecto importante, mejorado con los años, es la importancia de que las personas comprendan el concepto y el problema potencialmente mortal de la RA. La educación debe adaptarse a todos, con campañas de comunicación o información dirigidas específicamente a la población general, a los prescriptores médicos o no médicos.

Los programas de optimización del uso de antimicrobianos incluyen la publicación de directrices, la promoción de conferencias educativas sobre temas relacionados con antibióticos o enfermedades infecciosas, entrevistas con expertos médicos y comunicaciones por televisión, radio y periódicos [ 125 ]. Estas campañas son fundamentales para educar al público sobre el uso correcto de los antibióticos (p. ej., seguir el tratamiento hasta el punto final prescrito) o para realizar pruebas diagnósticas. Se correlacionan con una disminución del uso de antibióticos y una menor cantidad de bacterias multirresistentes (MDR), sin efectos adversos sobre la mortalidad [ 126 ].

La educación y la forma en que el público retiene información sobre la RA debe ser diferente según los subgrupos de población, específicos para la edad o los niveles de calificación. Los niños y adolescentes jóvenes podrían beneficiarse de actividades pedagógicas y/o lúdicas que informen sobre el problema de la RA (por ejemplo, e-bug.eu), así como del uso de las redes sociales y los videos en línea que las generaciones más jóvenes pueden seguir más fácilmente [ 127 ]. Para los profesionales de la salud y los agricultores futuros y presentes, una actualización de la formación inicial y continua, centrándose más en la virulencia microbiana, los antibióticos y la prevención de infecciones, alentaría la promoción de medidas para reducir la necesidad de usar antibióticos. La implementación del plan educativo electivo “ASSURE” en Pensilvania mostró un aumento de la confianza de los estudiantes de medicina para recetar antibióticos correctamente al trabajar con programas nacionales/internacionales sobre el concepto de RA [ 128 ].

4. Conclusión

Dado que se prevé que el consumo mundial de antibióticos aumente un 200 % para 2030 [ 4 ], la RA representa una amenaza generalizada para los sistemas de salud y la población. Sin embargo, su propagación en entornos con recursos limitados y de altos ingresos es bastante específica, lo que requiere el diseño de medidas específicas para combatirla y lograr una era posantibióticos eficiente.

Aquí, ofrecemos un estado del arte de las medidas que ya han tenido un impacto en la propagación de la RA. En nuestra opinión, la reducción del uso de antibióticos y el desarrollo de enfoques terapéuticos alternativos y específicos deben completarse con métodos de vigilancia de vanguardia de antibióticos y patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR) en el medio ambiente, así como con programas educativos para todos los prescriptores y no prescriptores. Es importante destacar que la comprensión de los factores humanos determinantes que intervienen en la aceleración de la presión selectiva que conduce al aumento del número de bacterias RA aún no está clara y se necesita más evidencia para abordar el problema.

Es prioritario mejorar el atractivo del mercado y disminuir los obstáculos hasta el registro de fármacos alternativos. Impulsadas por el desarrollo de nuevas pruebas diagnósticas específicas, terapias más dirigidas podrían aliviar la presión de la RA mientras se utilizan antibióticos más convencionales para emergencias no diagnosticadas en hospitales. Otros [ 129 ] han enfatizado previamente la urgencia de diseñar nuevos mecanismos de financiación para el futuro pipeline traslacional, para ampliar el proceso de etapa temprana o para encontrar nuevos mecanismos estratégicos de inversión para la Salud. En última instancia, se necesita un gran esfuerzo en los países de bajos ingresos para implementar “los antibióticos correctos en el momento correcto” [ 130 ], así como nuevas tecnologías sostenibles para tratar la contaminación ambiental por antibióticos y MDR.

Por último, como se destaca en este ensayo, sólo las medidas internacionales, concertadas, colaborativas y multivalentes apoyadas por inversiones pueden ser verdaderamente eficaces en la lucha contra la RA.