El virus de Epstein-Barr reprograma a las células B autorreactivas como células presentadoras de antígenos en el lupus eritematoso sistémico.

Resumen del editor

El virus de Epstein-Barr (VEB) ha generado gran interés como posible causante de enfermedades como la esclerosis múltiple y la COVID persistente. También se le ha relacionado desde hace tiempo con el lupus eritematoso sistémico (LES), aunque se desconoce el motivo de esta relación. En este estudio, Younis et al. aportan evidencia de una conexión entre la infección por VEB y el desarrollo de la enfermedad. Mediante una nueva estrategia para identificar células infectadas por VEB mediante secuenciación de ARN, los autores descubrieron que los linfocitos B infectados presentaban diferencias transcripcionales con respecto a sus homólogos no infectados. Los linfocitos B infectados por VEB exhibían características asociadas a la presentación de antígenos, y esta programación parecía estar directamente mediada por la proteína EBNA2 del VEB. Estos linfocitos B infectados por VEB, con capacidad de presentación de antígenos, podían activar linfocitos T auxiliares autorreactivos, desencadenando una reacción en cadena en la que dichos linfocitos T podían activar otros linfocitos B autorreactivos, incluidos los no infectados. Los estudios in vitro en líneas celulares B proporcionaron evidencia funcional que respalda esta hipótesis. Estos datos sugieren que el VEB infecta y reprograma linfocitos B autorreactivos que, a su vez, desencadenan la respuesta autoinmune sistémica en el LES. —Courtney Malo

Abstracto

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por anticuerpos antinucleares (ANA). La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado epidemiológicamente con el LES; sin embargo, su papel en la patogenia aún no se comprende completamente. En este estudio, desarrollamos una plataforma de secuenciación de ARN unicelular específica para el VEB y la utilizamos para demostrar que la infección por VEB reprograma linfocitos B autor reactivos con ANA, lo que impulsa la autoinmunidad en el LES. Demostramos que, en el LES, los linfocitos B VEB ^{+ son predominantemente linfocitos B de} memoria CD27 ⁺ CD21- , presentes en mayor frecuencia y que expresan ZEB2 , TBX21 (T-bet) y vías de transcripción de células presentadoras de antígenos. El análisis integrativo de la secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq), el ensayo de secuenciación de cromatina accesible a la transposasa (ATAC-seq) y los datos de ocupación de la ARN polimerasa II reveló la unión del antígeno nuclear 2 del VEB (EBNA2) a los sitios de inicio de la transcripción y las regiones reguladoras de  CD27 ,  ZEB2 y TBX21 , así como a los genes de células presentadoras de antígenos que se encuentran sobreexpresados ​​en linfocitos B VEB ⁺ de pacientes con LES . Expresamos anticuerpos recombinantes a partir de linfocitos B VEB ⁺ de pacientes con LES y demostramos que se unen a autoantígenos nucleares prototípicos del LES, a diferencia de los de individuos sanos. Además, observamos que los linfocitos B VEB ⁺ de pacientes con LES pueden actuar como células presentadoras de antígenos para activar linfocitos T auxiliares periféricos, con la activación concomitante de linfocitos B antinucleares doble negativos 2 (ANDL2) y plasmablastos relacionados ^, negativos para VEB. Nuestros resultados proporcionan una base mecanicista para que el VEB sea un factor determinante del LES al infectar y reprogramar las células B reactivas a antígenos nucleares para convertirlas en células presentadoras de antígenos activadas con el potencial de promover respuestas autoinmunes sistémicas que impulsan la enfermedad.